肿瘤生育学照护评估：599名具有高治疗诱导性腺损伤风险的儿童及青少年癌症患者——一项国家级儿科肿瘤队列研究

《Human Reproduction》：Oncofertility care evaluation of 599 children and adolescents with cancer and a high risk of treatment-induced gonadal damage: a national paediatric oncology cohort study

　　

研究问题：在研究人员所在国家 centralized 儿科肿瘤中心，具有高治疗诱导性腺损伤（gonadal damage）风险（HRgd）的儿童及青少年癌症患者中，标准肿瘤生育学（oncofertility）照护（聚焦生育咨询与生育力保存率）的质量如何？摘要答案：在已识别的 HRgd 儿童及青少年癌症患者中，66.1% 实现了标准化个性化肿瘤生育学照护，其中 60.1% 的患者接受了生育力保存方法。已知背景：儿童癌症生存率上升使治疗相关远期毒性（包括性腺损伤与不孕风险）受关注；美国生殖医学学会（ASRM）及国际指南协调组（IGHG）建议对 HRgd 儿科及青少年癌症患者提供生育保存咨询，并在适用时考虑性腺组织保存，但 HRgd 人群中肿瘤生育学项目实施证据有限。研究设计、规模、时长：本研究为描述性队列研究，报告 2020 年 1 月至 2023 年 12 月国家前瞻性 HRgd 儿童癌症患者队列中的标准肿瘤生育学照护。参与者/场所/方法：对所有在该国 Princess Máxima Center 于 2020—2023 年新诊断或复发、被分诊为 HRgd 的儿童癌症患者，评估标准肿瘤生育学策略；前瞻性收集人口学、肿瘤、治疗及肿瘤生育学照护信息，并回顾性分析未咨询或未保存的原因。主要结果与偶然性作用：599 名患者（0–23 岁；男 345，女 254）被分诊为 HRgd（新诊断 459，复发 140）；396 名（66.1%）接受咨询，其中 238 名（60.1%）进行生育力保存。未咨询原因（203/599，34%）包括诊断时临床状态、低龄、预后差；咨询后未保存原因（158/396，40%）包括对保存组织自体移植后生殖结局的不确定性和对操作风险的担忧。局限与警示：中心肿瘤生育学建设期的分诊信息可能缺失。更广泛意义：应通过标准化记录为所有 HRgd 患者提供咨询并尽可能提供性腺组织保存；未来冷冻保存与自体移植的生殖及安全证据将改善咨询。资助与声明：Princess Máxima Center、TREL（H2020-EU.4.b 952438）、SCARLET（Horizon CSA 10119949）资助；无利益冲突；注册号 NL72115.041.19、NL73818.000.21。

《Human Reproduction》刊发的这项国家级儿科肿瘤队列研究，背景在于儿童癌症总体生存率已达发达国家约 80%，生存者基数扩大使治疗相关远期毒性受到重视，其中治疗诱导性腺损伤（gonadal damage）与继发不孕风险，是患者、生存者及家庭的主要担忧之一。国际指南如美国生殖医学学会（ASRM）与国际指南协调组（IGHG）推荐对高性腺损伤风险（high risk of treatment-induced gonadal damage，HR^gd）的儿科及青少年癌症患者提供生育咨询，并在适用时考虑性腺组织保存；然而国家级 HR^gd 队列中肿瘤生育学（oncofertility，指癌症治疗中保护未来生育能力的交叉学科照护）照护实施质量证据稀缺。为回答“标准肿瘤生育学照护在集中化国家儿科肿瘤中心落地得如何”，研究人员在荷兰 Princess Máxima Center 开展 2020—2023 年前瞻性队列评估，得出 599 名 HR^gd 患者中 66.1% 获个性化咨询、咨询者中 60.1% 行生育力保存的结论，说明集中化路径可行但仍有未咨询、未保存缺口，对完善儿童癌症远期照护具有制度性意义。

关键技术方法上，研究人员以 Princess Máxima Center 2020—2023 年新诊断及复发、经分诊判定为 HR^gd 的国家级儿童青少年癌症队列为来源；采用基于环磷酰胺等效剂量（cyclophosphamide equivalent dose，CED）、造血干细胞移植（HSCT）清髓预处理、盆腹/全身放疗的治疗型风险分层工具；男性按青春期状态提供精液冷冻（semen cryopreservation，SP）、睾丸活检（testicular biopsy，TB）/PRINCE 研究路径，女性由肿瘤生育学专科医师提供卵巢组织冷冻（ovarian tissue cryopreservation，OTC）等咨询；并从病历前瞻提取、回顾归类未咨询/未保存原因，用 Pearson χ2 比较历史队列。

儿童及青少年新诊断儿童癌症中，459 名新发 HR^gd 患者中位诊断年龄 8.0 岁，病种含血液肿瘤、实体瘤与中枢神经系统（CNS）肿瘤；说明风险分层可捕获多数高危人群，但部分白血病与肾瘤因达完全缓解后才分诊。

儿童及青少年复发儿童癌症中，140 名复发 HR^gd 患者中位复发年龄 11.0 岁，血液肿瘤复发占多数且多 precede HSCT；说明复发节点需再次分诊，否则错失保存窗口。

新诊断男性患者中，260 名 HR^gd 男性新发中位年龄 10.0 岁；PRINCE 研究（2021 年 10 月启动，针对化疗 naive 男童取睾丸干细胞）前后咨询率 65.2% 降至 58.1%，但保存率由 52.1% 升至 65.1%；说明研究型睾丸活检扩大了未青春期男性可及性，未咨询主因为病历未记录与低龄/预后差。

复发男性患者中，85 名 HR^gd 复发男性中位复发年龄 12.5 岁；52 名获咨询，29 名保存；说明复发期男性仍以 SP 为主，但部分已在初诊保存，再保存需求下降。

新诊断女性患者中，199 名 HR^gd 女性新发中位年龄 6.0 岁；83.4% 获转诊、73.4% 接受咨询、61.6% 保存，OTC 为主；说明女性咨询覆盖优于男性，但手术风险与 MRD（minimal residual disease，微小残留病）安全疑虑阻碍保存。

复发女性患者中，55 名 HR^gd 复发女性中位复发年龄 10.0 岁；76.4% 获转诊、70.9% 咨询、64.1% 保存且均为 OTC；说明复发女性若初诊未保存仍可在复发前/中补做组织冷冻。

讨论部分指出，整体 396/599（66.1%）咨询、238/396（60.1%）保存；男性 PRINCE 后保存提升但因动物模型外缺乏人活产证据而家长犹豫；女性 OTC 已有 20 例活产报告但 MRD 与腹腔镜并发症数据不足；与 2019 启动年相比女性咨询率显著提高（73.4% vs 55.6%），保存率无差。结论可译为：本研究评估了 2020—2023 年荷兰国家级高治疗诱导性腺损伤风险儿童癌症队列中肿瘤生育学照护质量；研究人员经风险分层工具识别 599 名 HR^gd 患者，多数获咨询且咨询者多数保存，未咨询源于临床危重、低龄与预后差，未保存源于对手术风险、冷冻组织自体移植后生殖结局及 MRD 安全性的不确定；未来应以标准化文件为所有 HR^gd 患者提供咨询，并在适用时提供性腺组织保存，冷冻保存与自体移植的生殖及安全证据将进一步提升肿瘤生育学咨询质量。