未检测到活动期未用药的发作性丛集性头痛中海马亚区体积差异：一项3 T MRI横断面研究

《Sci》：No Detectable Hippocampal Subfield Volume Differences in Medication-Free Episodic Cluster Headache During Active Bouts: A 3 T MRI Cross-Sectional Study

　　

背景：丛集性头痛是一种严重的原发性头痛疾病，神经影像学研究提示下丘脑、边缘系统和疼痛相关网络参与其中。尽管一些研究报道了海马异常，但体积测量结果仍不一致，且可能取决于疾病状态、治疗暴露、慢性化程度和影像学方法。研究人员探讨了在活动期发作间期扫描的未用药发作性丛集性头痛患者的海马整体及海马亚区体积。方法：在这项横断面病例对照研究中，26例发作性丛集性头痛（eCH）患者和20名年龄、性别匹配的健康对照者接受了3 T脑部MRI检查。患者在活动期但非急性头痛发作期进行扫描，且在MRI采集前至少三个月未接受预防性治疗。使用FreeSurfer 7.4.1进行自动海马分割和亚区体积测量，并由两名神经放射科医生进行视觉质量控制。组间比较校正了年龄、性别和颅内总体积。多重比较采用Bonferroni校正（针对整体海马体积）和错误发现率（FDR）校正（针对亚区和临床分析）。结果：经多重比较校正后，eCH患者与健康对照之间在整体海马或海马亚区体积上未检测到显著差异。描述性分析显示患者在多个区域的体积数值较高，但这些效应为小至中等程度，未达到统计学显著性。探索性分析显示右侧伞部体积与疼痛强度之间存在名义关联；但该关联未通过FDR校正。结论：本研究未发现使用3 T MRI亚区体积测量法在活动期发作间期扫描的未用药eCH患者中存在可检测的海马宏观结构差异的证据。这些阴性结果不应被解释为海马结构完好的证据，而应视为在当前样本量、采集方案和分析框架范围内未检测到可测量的体积改变。需要纵向和多模态研究，包括发作期内和发作期外评估、更高分辨率的成像和神经心理学协变量，以阐明海马参与eCH是结构性的、微结构性的、功能性的还是状态依赖性的。

活动期未用药的发作性丛集性头痛患者海马亚区体积无显著差异——一项3 T MRI横断面研究

丛集性头痛（cluster headache, CH）是一种严重的原发性头痛疾病，以单侧剧烈疼痛、颅自主神经症状及明显的昼夜和年度节律为特征。传统病理生理模型强调下丘脑功能障碍，而当代神经影像学证据支持三叉血管、下丘脑、边缘系统和皮层疼痛处理网络广泛参与的更全面模型。海马除参与记忆和情境编码外，还参与应激反应、情感处理、疼痛调节，并与下丘脑及中脑边缘系统存在交互，这些功能与CH中反复剧痛、发作预期、睡眠紊乱和自主神经节律性密切相关。然而，既往关于CH海马结构MRI的研究结果异质，曾报道体积降低、增加或无差异，这可能归因于患者表型、发作性/慢性状态、活动期/缓解期、发作期/发作间期扫描、病程、药物暴露、精神共病、样本量及采集方法等差异。更重要的是，既往研究多聚焦于整体海马体积，精细的海马亚区体积测量在CH中尚少开展。因此，研究人员开展了一项横断面病例对照研究，在3 T MRI下比较活动期发作间期未用药的发作性丛集性头痛（episodic cluster headache, eCH）患者与匹配健康对照（healthy controls, HCs）的整体海马及海马亚区体积，并探索其与临床特征的关联。该研究发表在《Sci》。

研究方法上，研究纳入26例eCH患者和20名年龄、性别匹配的HC，均接受3 T MRI高分辨率T₁加权MPRAGE扫描。患者扫描时处于活动期但非急性发作期，且MRI采集前至少3个月未接受预防性治疗。使用FreeSurfer 7.4.1中的海马亚区分割模块进行自动分割和体积测量，并由两名神经放射科医生进行独立视觉质量控制。组间比较采用一般线性模型（general linear model, GLM），校正年龄、性别和颅内总体积（total intracranial volume, TIV），并对整体海马采用Bonferroni校正、对亚区及临床关联采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。样本来自罗马第一大学医学院伦理委员会批准的神经影像研究项目（批准号0295/2023），HC招募自医学生和医疗专业人员。这些方法约250字。

结果部分。3.1 人口学和临床特征：通过临床资料采集与组间比较，eCH患者平均病程14.3±11.0年，平均发作频率2.7±2.0次/天，平均发作持续时间85.0±55.7分钟，平均疼痛强度（VAS）9.7±0.7；两组年龄和性别分布无显著差异。3.2 整体海马及亚区体积：通过GLM校正年龄、性别和TIV并控制多重比较，结果显示eCH患者与HC相比，左右整体海马体积经Bonferroni校正后均无显著差异；左右各19个海马亚区经FDR校正后也均无显著组间差异。描述性分析中患者多个区域平均体积数值较高，但效应量小至中等。最接近名义显著性的区域为右侧下托体、前下托头、齿状回颗粒细胞-分子层体部及CA₄体部。此外，左右整体海马的偏η²值低于最小可检测效应量（η²_min），提示无法排除小效应存在。3.3 探索性临床关联：通过将各海马亚区体积与病程、每日发作频率、发作持续时间和疼痛强度分别建立GLM并进行FDR校正，未发现任何关联通过校正；右侧伞部体积与疼痛强度（VAS）存在名义关联，但未能在多重比较校正后维持。

讨论部分指出，本研究在严格统计校正下未发现活动期发作间期未用药eCH患者存在可检测的海马宏观结构体积差异。既往研究中Lee等报道新诊断CH左侧海马体积降低，而Ferraro等报道慢性CH双侧海马体积增加，这些矛盾可能源于疾病阶段、慢性化程度、治疗暴露、临床状态及分析策略差异。本队列病程较长且疼痛强度高，可能构成与短病程、已治疗人群不同的临床特征。有动物研究提示有氧运动和抗抑郁药暴露可促进海马祖细胞增殖和血管生成，研究人员推测长期反复强痛后海马体积可能趋于“正常化”以应对情感负担，但该推测尚需验证。与Wang等（2025）在7 T MRI上采用相同FreeSurfer流程的研究相比，后者在未进行多重比较校正的情况下也仅从19个亚区中发现2个存在显著差异，提示eCH海马宏观结构改变本身极其微弱。本研究采用更保守的校正后未现阳性，但小至中等的效应量提示需要更大样本或更高场强。另外，Wang等报道患者焦虑评分显著升高，而焦虑是海马体积缩小的独立相关因素，可能影响其阳性发现；本研究未纳入正式焦虑评估，未来应系统加入神经心理量表。探索性分析中右侧伞部与疼痛强度的名义关联未通过校正，应视为阴性。类似地，偏头痛亚区体积研究亦极少发现经FDR校正后仍显著的差异，提示头痛疾病中海马亚区宏观结构并非系统性改变，功能或微结构指标可能更为敏感。已有功能网络研究报道CH患者网络分离和整合降低，海马或参与更广泛的神经边缘系统疼痛网络。本研究中海马头、体、尾对应经典前后功能分区，前部海马更涉及情感和疼痛处理，后部海马更涉及记忆和知觉，但均未观察到显著组间差异。总体而言，本研究支持CH的海马参与可能不表现为可测量的体积改变，而更可能涉及动态和网络层面机制。局限性包括样本量较小、横断面设计、3 T 1 mm层厚对精细亚区边界不够敏感、缺乏功能/弥散成像及焦虑、抑郁、睡眠、认知量表，且不能完全排除既往预防治疗的长期神经可塑性影响。

结论部分翻译：在这项横断面3 T MRI研究中，活动期发作间期扫描的未用药eCH患者与HC相比，经多重比较校正后，在整体海马或海马亚区体积上未显示显著差异；海马体积与临床变量之间也没有任何关联通过FDR校正。这些结果表明在当前方法学条件下不存在可检测的海马宏观结构改变，但并不能确立海马结构的真正生物学完好。阴性结果并不是要排除海马参与CH，而是缩小了这种参与的解释范围：如果存在，其改变可能是小效应的、微结构的、功能的、网络水平的，或需要更高分辨率成像和纵向设计才能检测。