使用条件随机森林（Conditional Random Forest）与特征排序算法确定尼古丁代谢物比值（Nicotine Metabolite Ratio，NMR）及人口统计学和行为因素对尼古丁依赖严重度相对重要性的研究

《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Using Conditional Random Forest and Feature Ranking Algorithms to Determine the Relative Importance of the Nicotine Metabolite Ratio (NMR) and Demographic and Behavioral Factors on Nicotine Dependence Severity

　　

卷烟吸烟者的尼古丁依赖程度存在差异，这会影响其每日卷烟消耗量及戒烟能力。遗传因子在其中发挥作用，基于个体尼古丁代谢速率（可通过3′羟基可替宁[3′HC]与可替宁[COT]之比，即尼古丁代谢物比值[NMR]测定）制定个体化尼古丁治疗策略受到关注。然而，许多其他行为因素或症状也被视为尼古丁依赖的重要指标。本研究使用机器学习（ML）与传统统计方法，对PASS（Pennsylvania Adult Smoking Study）数据中所有预测尼古丁成瘾的NMR与非NMR因素的重要性进行排序。研究人员发现，唾液NMR是常用尼古丁依赖量表（Fagerstr?m尼古丁依赖测试[FTND]、重吸烟指数[HSI]、Hooked On Nicotine Checklist[HONC]）的预测因子；但醒后渴求（waking urges）等其他预测变量重要性排名高于NMR，且结果依建模方法而异。结果表明，除NMR外，其他因素对理解依赖程度与戒烟路径同样具有临床价值。

研究背景方面，尼古丁主要经肝脏酶CYP2A6代谢为可替宁（COT）再转为3′羟基可替宁（3′HC），其比值即尼古丁代谢物比值（NMR，Nicotine Metabolite Ratio）被用作尼古丁依赖严重度与个体化治疗（如尼古丁替代治疗[NRT]）的潜在指标。已有27项研究的系统综述显示，NMR与卷烟依赖的关系不一致：部分研究发现NMR与每日卷烟数（CPD）正相关，部分无显著关联；在FTND、HSI、HONC等不同依赖量表中关联亦不稳定。造成差异的原因包括样本量、研究设计、依赖测量工具、统计方法以及是否调整混杂因素不同。因此，研究人员认为有必要在统一框架下同时用传统统计与机器学习方法量化NMR和人口学、行为、心理等因素对多维依赖构念的相对贡献。

研究人员利用宾夕法尼亚成人吸烟研究（PASS，Pennsylvania Adult Smoking Study，2012—2014年，美国宾夕法尼亚州中部14个县，成年每日吸烟者）队列，最终纳入318名具NMR测定的受试者，采用条件随机森林（cforest，conditional random forest）与参数回归并行分析，对FTND、HSI、HONC三类依赖结局的影响因素重要度进行排序与比较。

主要关键技术方法如下：数据来自PASS队列，因变量为FTND、HSI、HONC，自变量含唾液NMR（3′HC/COT）、log(NMR)、醒后吸烟渴求、知觉压力（PSS）、心理困扰（K6/K10）、人口学与社会因素等共约19个预测变量；缺失值用基于Gower距离的k=5随机近邻插补；按80/20划分训练集与测试集，构建300棵树的随机森林，mtry=7，节点大小=5，用条件准确率下降与置换经验p值做偏差校正的重要度估计；传统方法则用标准化系数绝对值与p值，并建立含NMR非线性项及双向交互的层次化参数模型做对照。

1. 3.
   Results
   3.1. Dependence Measures—Bivariate Analysis
   3.1.1. FTND：通过未调整关联分析，年龄、收入、教育、职业、知觉压力、严重压力、抑郁、可替宁、醒后吸烟、规律吸烟起始年龄与FTND相关；中高依赖者年龄更大、低教育比例更高、压力与可替宁更高、更早开始规律吸烟。
   3.1.2. HONC：未调整分析显示性别、种族、收入、知觉压力、严重压力、抑郁、可替宁、CPD与log(NMR)和HONC相关；女性、白人、低收入的中高依赖比例更高，压力和抑郁评分更高，中高依赖组log(NMR)为?0.93。
   3.1.3. HSI：类似地，年龄、种族、收入、教育、职业、压力、抑郁、可替宁、3′HC、醒后吸烟、规律吸烟起始年龄及log(NMR)与HSI相关；中高依赖者年龄更大、白人比例与低教育比例更高、log(NMR)约?1.06。

3.2. Multivariate Models—Adjusted Associations and Variable Importance

3.2.1. Conditional Random Forest Models：通过条件随机森林回归与分类发现，醒后渴求（1—10分）在6个依赖指标中有5个排第1，醒后吸烟多居前4；log(NMR)在分类FTND、HONC、HSI中具显著偏差校正重要度（p<0.05），但整体排名不及行为因素。

3.2.2. Parametric Models：通过多元线性回归与逻辑回归发现，FTND与HONC中NMR或其对数项在交互项里排第2—3且显著，HSI中NMR不重要且不显著；知觉压力、醒后渴求、是否工作时吸烟、年龄、教育、种族等常居高位。

3.2.3. Statistical Interactions：随机森林因树结构天然捕捉交互；参数模型检测出NMR与教育质量、种族、醒后渴求的显著交互。

讨论部分总结：研究人员指出既往综述多依赖未调整双变量分析且未统一建模选择，本研究用双变量、调整参数模型与条件随机森林说明NMR与依赖的关联依量表而异，并非稳定主导因子。条件随机森林适合处理混合尺度数据与非线性、交互效应；但样本非全国代表、FTND信度偏低、未测CYP2A6基因型、依赖量表心理测量属性有限均为局限。若用108次检验的Bonferroni校正，则无一显著，提示既有阳性结果应谨慎解释。其意义在于提醒以NMR指导精准戒烟用药时，必须同时纳入醒后渴求、知觉压力、抑郁/焦虑类心理困扰与人口学因素。

1. 5.
   Conclusions
   结论翻译：研究人员使用机器学习对NMR作为尼古丁依赖严重度多因素之一进行排序。醒后吸烟渴求是排名最强的变量，与既有文献一致；抑郁并非强预测因子，但知觉压力与醒后吸烟在多个模型中是强预测因子。已有提议用NMR指导尼古丁药物选择，但精准治疗可能也需由其他因素引导。标准行为干预基于应对技能，未来需针对依赖其他维度（如心理困扰与焦虑）的新干预。吸烟仍是全球早死主因，借助随机森林等现代统计方法深化对尼古丁依赖成因的理解，有助改进干预。

全文基于《International Journal of Environmental Research and Public Health》所刊该研究浓缩而成，所有术语均依原文保留大小写与上标下标，如3′HC、COT、NMR、FTND、HSI、HONC、PSS、K6/K10、CYP2A6等，未引入原文外推测内容。