Genome Medicine：休眠的乳腺癌细胞更危险

　　

英国伦敦大学学院和MRC医学科学实验室的研究人员近日绘制了一份详细的乳腺肿瘤细胞图谱，揭示了肿瘤中存在两个不同的区域：一个充满活跃分裂的癌细胞，另一个则包含休眠细胞。

研究发现，这些不活跃的癌细胞通常被免疫细胞和结缔组织细胞包围，这可能有助于它们逃脱治疗的影响。这项成果发表在《Genome Medicine》杂志上。

这项研究表明，未来的癌症治疗可能不仅需要攻击快速增殖的肿瘤细胞，还需针对休眠癌细胞及其赖以生存的局部微环境，以便在遏制肿瘤生长的同时，降低疾病日后复发的风险。

休眠的癌细胞很危险

乳腺肿瘤是由多种不同类型的细胞组成的复杂环境。除了快速增殖的癌细胞外，还有免疫细胞、新形成的血管以及一组特别令人担忧的癌细胞，它们异常安静。

这些休眠（或静息）的细胞可以在治疗后存活下来，并导致癌症扩散或复发。因此，研究人员想要了解这些细胞在肿瘤中的位置、它们有何特征以及它们周围有哪些细胞。

共同通讯作者、MRC医学科学实验室的Alexis Barr博士解释说：“静息的癌细胞是非常危险的。这些细胞可以躲避化疗，在肿瘤中保持这种休眠状态，然后重新激活并驱动增殖。”

当生长中的肿瘤面对压力时，癌细胞就会进入这种休眠状态。随着肿瘤的快速扩张，血液供应和营养供给未必能跟上其生长速度。一些细胞会通过暂停生长来应对这种情况，直到周围环境变得有利。

逐个细胞地绘制肿瘤细胞图谱

为了探究这些隐藏的细胞群，研究团队构建了肿瘤及其周围免疫细胞和支持细胞的详细图谱。他们将单细胞RNA测序与空间转录组学结合起来，前者可以揭示单个细胞正在表达哪些基因，而后者可以显示这些细胞的位置及其邻近细胞。

共同通讯作者、伦敦大学学院的Maria Secrier博士表示：“我们发现，在开始任何治疗之前，肿瘤中就已经存在类似于耐药细胞的细胞。”这表明，与治疗耐药相关的一些特征可能在治疗开始之前就已经存在。

在侵袭性乳腺癌和进展较慢的乳腺癌中，研究人员都观察到这种模式。这个结果出乎意料，因为此前一直认为静息状态与进展较慢的疾病关联更密切。

接下来，研究人员还分析了肿瘤微环境中的支持细胞类型。他们发现，休眠癌细胞通常位于CXCL10+巨噬细胞和肌成纤维样癌症相关成纤维细胞的附近。

这些周围细胞可能被招募或发生改变，从而保护休眠的癌细胞。据推测，它们形成了一个物理或生物屏障，阻止杀死癌症的免疫细胞或治疗手段有效地到达这些不活跃的细胞。

“我们认为，这些细胞充当了休眠癌细胞的保护盾。不过，我们尚不清楚因果关系：究竟是周围细胞促使癌细胞进入休眠状态，还是癌细胞吸引或改变了周围环境。这很可能是双向作用的结果，” Secrier谈道。

不同的肿瘤区域需要不同的治疗方法

许多化疗药物对快速分裂的细胞效果最好。然而，休眠细胞不会积极增殖，这使得它们更难被清除。

结果表明，同一肿瘤的快速增殖区域和休眠区域对治疗的应答可能不同。研究人员发现，在休眠细胞微环境中，补体通路的活性增强。这表明，针对该通路的治疗可能对这些区域更有效。

休眠癌细胞周围的支持细胞可能提供了另一个潜在的治疗靶点。然而，他们仍然需要确定这些细胞是否确实有助于维持休眠状态，以及它们对癌细胞的存活有多重要。

“关注增殖的癌细胞固然很重要，但我们也需要了解这群静止休眠的癌细胞。这方面的研究目前还比较少，” Barr说。

通过绘制静息细胞及其周围的环境，科学家们或许能够设计出一种治疗方案，既能攻击肿瘤中快速生长的部分，又能攻击那些存活下来并再次活跃的休眠细胞。