新型厄他培南/齐德巴坦复方制剂（WCK 6777）对印度各地收集的产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌的体外抗菌活性

《JAC-Antimicrobial Resistance》：In vitro potency of novel ertapenem/zidebactam combination (WCK 6777) against carbapenemase-producing Enterobacterales collected across India

　　

背景与目的：厄他培南因其每日一次给药和良好的安全性特征，非常适合用于门诊肠外抗菌治疗（OPAT）；然而，酶介导耐药性的不断增加限制了其临床实用性。厄他培南/齐德巴坦（WCK 6777）是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺增强剂复方，其中齐德巴坦对青霉素结合蛋白2（PBP2）具有高亲和力结合，可增强厄他培南活性并克服β-内酰胺酶介导的耐药性。研究人员评估了厄他培南/齐德巴坦对来自印度的碳青霉烯耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的体外活性。

方法：采用肉汤微量稀释法测定厄他培南/齐德巴坦和对照药物（碳青霉烯类、亚胺培南/瑞来巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南/阿维巴坦）的最低抑菌浓度（MICs）。使用聚合酶链反应（PCR）鉴定碳青霉烯酶基因和PBP3插入。

结果：厄他培南/齐德巴坦对大肠埃希菌展现出强效活性，在≤8 mg/L的药代动力学/药效学（PK/PD）折点处抑制99.5%的分离株（MIC₉₀，0.5 mg/L），包括携带PBP3插入的NDM产生菌。针对肺炎克雷伯菌，在同一折点下，NDM产生菌的敏感率为93.6%，双碳青霉烯酶产生菌为88.5%。对照药物活性不一，对金属β-内酰胺酶（MBL）产生菌的疗效有限。

结论：厄他培南/齐德巴坦活性的增强归因于齐德巴坦的双重机制，即β-内酰胺酶抑制和高亲和力PBP2结合，从而在复杂耐药机制存在下仍能提供有效覆盖。其每日一次给药支持其作为OPAT适用治疗方案的潜力，并值得进一步临床开发。

肠杆菌目细菌，尤其是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，是社区获得性革兰阴性感染的常见病原体。碳青霉烯酶过去主要局限于院内革兰阴性病原体，如今在社区分离株中检出率不断上升，构成日益严重的公共卫生挑战。门诊感染类型包括复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染、糖尿病足感染及骨关节感染。许多社区获得性产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌（CPE）感染患者在就诊时临床稳定，或入院后早期达到血流动力学稳定并获得源控制；此类患者若能使用每日一次、适合门诊肠外抗菌治疗（OPAT）的CPE活性药物，可避免住院或提前出院转为门诊静脉治疗。然而，近期获批的多种静脉药物存在谱系缺口，例如头孢地尔和氨曲南/阿维巴坦对携带PBP3四氨基酸插入的NDM产大肠埃希菌活性有限；且其给药方案（每6～8小时一次、输注时间长）不具备OPAT适用性。缺乏OPAT适用抗生素会导致不必要或延长住院、增加医疗资源消耗和费用以及医院相关并发症风险。为填补这一空白，厄他培南/齐德巴坦（WCK 6777）正处于临床开发阶段，设计为每日一次的CPE活性复方。齐德巴坦是一种双环酰肼二氮杂双环辛烷衍生物，兼具强效β-内酰胺酶抑制（A类和C类酶）和通过高亲和力结合青霉素结合蛋白2（PBP2）介导的内在抗菌活性；其非β-内酰胺结构使其不被酶水解。研究已显示该复方对丝氨酸和金属碳青霉烯酶产生菌均有活性。基于此，研究人员评估了该复方对印度各地分离的CPE临床菌株的体外活性，以支持其作为OPAT方案的进一步临床开发。论文发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》。

关键技术与方法：研究纳入2024—2025年印度九家三级医院连续收集的血流感染、皮肤软组织感染、尿路感染和肺炎来源的CPE分离株，其中大肠埃希菌235株、肺炎克雷伯菌252株，每例患者仅纳入一株。采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行菌种鉴定；依据临床和实验室标准协会（CLSI）M07指南，用参考肉汤微量稀释法平行测定厄他培南/齐德巴坦（固定1:1比例）及对照药物的最低抑菌浓度（MICs）；使用PCR扩增碳青霉烯酶基因（KPC、IMP、VIM、NDM、OXA-48-like），并用错配扩增突变分析PCR（MAMA-PCR）筛查大肠埃希菌的PBP3氨基酸插入。同时以标准菌株进行质量控制。

结果：

耐药机制分布：在大肠埃希菌分离株中，83%产bla_NDM，11%同时携带bla_NDM和bla_OXA-48-like，5%仅携带bla_OXA-48-like；所有235株大肠埃希菌均携带PBP3四氨基酸插入。在肺炎克雷伯菌中，43%携带bla_OXA-48-like，38%共携bla_NDM和bla_OXA-48-like，19%携带bla_NDM。

大肠埃希菌中的活性：通过MIC测定，厄他培南/齐德巴坦对NDM产生的大肠埃希菌作用强大，除1株外均在MIC≤1 mg/L被抑制；按≤0.5 mg/L厄他培南折点，97.4%被抑制，在≤8 mg/L PK/PD折点下达99.5%（MIC₉₀=0.5 mg/L）。对NDM+OXA-48-like双产菌株，抑制率从≤0.5 mg/L的92.3%升至≤8 mg/L的96.3%（MIC₉₀=0.25 mg/L）。OXA-48-like产生菌均在≤1 mg/L被抑制。对照药物中，氨曲南/阿维巴坦对NDM产生菌敏感率为64.6%，对双产菌为62.3%；头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/瑞来巴坦对NDM产生的大肠埃希菌无活性。

肺炎克雷伯菌中的活性：厄他培南/齐德巴坦对NDM产生的肺炎克雷伯菌在≤0.5 mg/L抑制53.1%，在≤8 mg/L增至93.6%；对NDM+OXA-48-like双产菌株在≤0.5 mg/L为29.1%，在≤8 mg/L为88.5%。MIC分布显示NDM产生菌多为0.12–1 mg/L，双产菌为0.5–2 mg/L，OXA-48-like产生菌为1–2 mg/L。氨曲南/阿维巴坦几乎抑制所有肺炎克雷伯菌（除1株），头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/瑞来巴坦对NDM产生菌无活性；对OXA-48-like产生菌，厄他培南/齐德巴坦在≤8 mg/L抑制100%，头孢他啶/阿维巴坦也抑制100%（MIC₉₀=1 mg/L）。

讨论：在肠杆菌目细菌中，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、AmpC β-内酰胺酶、孔蛋白缺失和碳青霉烯酶共同侵蚀了厄他培南的临床效用。本研究中厄他培南/齐德巴坦对产金属β-内酰胺酶（MBL）和/或OXA-48-like碳青霉烯酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌具有强效体外活性，在8 mg/L折点下总体抑制>90%。该活性不能仅由β-内酰胺酶抑制解释；齐德巴坦通过高亲和力结合PBP2，与厄他培南靶向其他青霉素结合蛋白互补，在碳青霉烯酶水解情况下仍保持抗菌作用。此外，近期开发的广谱β-内酰胺酶抑制剂如xeruborbactam对NDM产生的肠杆菌目细菌活性有限，而本复方通过PBP2抑制和β-内酰胺酶抑制协同，使更多厄他培南进入细胞并克服β-内酰胺酶活性。PK/PD证据显示，尽管厄他培南折点为0.5 mg/L，动物模型显示该复方对MIC≤8 mg/L的菌株有效，提示齐德巴坦存在时厄他培南所需的%fT>MIC降低。因此，广谱CPE覆盖联合每日一次给药和OPAT适用性支持其继续临床开发。

结论：厄他培南/齐德巴坦对携带PBP3插入的NDM产生大肠埃希菌、NDM产生肺炎克雷伯菌（包括双碳青霉烯酶产生菌）以及OXA-48-like产生菌展现出强效体外活性。其每日一次给药和对肠杆菌目细菌的抗菌谱适用于OPAT。这些发现将厄他培南/齐德巴坦定位为针对多重耐药肠杆菌目细菌的OPAT选择，并支持其针对多种β-内酰胺酶介导耐药菌所致感染的持续临床开发。