血管平滑肌细胞来源的骨保护素通过激活AKT驱动肺动脉高压，并可被单克隆抗体疗法所抑制

《Cardiovascular Research》：Vascular smooth muscle cell–derived osteoprotegerin drives pulmonary arterial hypertension via AKT activation and is attenuated by monoclonal antibody therapy

　　

摘要

目的

肺动脉高压（PAH）由远端肺动脉的持续性血管收缩和结构性重塑所驱动。我们此前已证实，骨保护素（OPG，tnfrsf11b）在PAH动物模型和患者组织中上调表达，且其循环水平具有预后价值。OPG基因敲除小鼠表现出PAH表型减弱，使用人源抗OPG单克隆抗体进行治疗性抑制可在多种啮齿动物模型中减轻疾病严重程度。然而，致病性OPG的关键细胞来源及其治疗性阻断的底层机制仍尚不明确。

方法和结果

为界定OPG的主要细胞来源，通过将OPG^fl/fl小鼠分别与PGKcre^tg/+（全身）、LysMcre^tg/+（髓系）、Myl2cre^tg/+（心肌细胞）、Cdh5cre^tg/+（内皮细胞，ECs）、smMHCcre^tg/+（血管平滑肌细胞，VSMCs）、Col1a2cre^tg/+（成纤维细胞，FBs）交配，构建条件性Tnfrsf11b敲除小鼠。通过注射他莫昔芬诱导基因敲除，并使用Sugen5416/缺氧（SuHx）模型建立PAH。心肺表型分析包括超声心动图、心脏导管术和组织学检查。机制研究在VSMCs中利用基于肽段的激酶活性谱分析（PAMStation）进行。

PGKcre^tg/+/OPG^fl/fl小鼠的表型与此前全身性OPG基因敲除（OPG^-/-）获得的结果一致。仅血管平滑肌细胞特异性敲除（smMHCcre^tg/0/OPG^fl/fl）使血流动力学参数显著改善，表现为右心室收缩压（RVSP）和肺血管阻力（PVR）降低，以及肺血管重塑减轻，表明VSMC来源的OPG是PAH发病的主要驱动因素。

对对照组和IPAH-PASMCs进行OPG ± 抗OPG抗体处理后激酶谱分析发现，IPAH特异性调控PI3K-Akt，并富集涉及自噬以及与细胞应激抵抗和生长相关的长寿调控通路。抗OPG抗体处理可降低IPAH PASMCs中的AKT磷酸化水平。通过siRNA敲低AKT1可减少OPG诱导的人肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移。这些结果与新兴数据一致，即OPG在细胞衰老和血管老化中发挥作用。

结论

综上所述，这些发现凸显了VSMC来源的OPG作为PAH发病过程中肺血管重塑的关键介导因素，并提示通过治疗性抗体靶向OPG的作用是通过PI3K-Akt信号通路实现的。

图解摘要

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