以基序为中心的分析揭示人体中普遍存在和组织特异性的致突变机制

《NAR Cancer》：Motif-centered analyses reveal universal and tissue-specific mutagenic mechanisms operating in the human body

　　

体细胞突变在人类基因组中不可避免，并可能导致癌症起始和肿瘤进展。尽管许多致突变过程已与癌症相关联，但其在恶性转化前正常组织中的活性仍缺乏特征描述。研究人员分析了来自全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）和全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）数据集的25种组织共10625份正常样本的突变谱。研究人员应用严格的统计假设来检测已知致突变过程偏好的三核苷酸基序中的富集，以及富集调整后的最小突变负荷估计（Minimal Estimate of Mutation Load, MEML）。研究人员在无癌组织中发现了若干与癌症相关的突变基序。在所有组织中均检测到与时钟样自发性meCpG脱氨相关的nCg基序中C→T突变富集的样本。研究人员还鉴定了第二个时钟样基序，即在多个组织中与暴露于小环氧化物和其他SN2亲电试剂相关的aTn基序中的T→C替换。与其他环境和化学诱变剂相关的基序显示出零星和组织特异性突变。APOBEC诱导的tCw基序中的C→T和C→G突变在膀胱、肺、小肠、肝和乳腺中富集，且在大多数组织中偏好APOBEC3A样突变。总之，研究人员的分析阐明了正常组织中若干与癌症相关的致突变过程，并提供了一个稳健的分析框架，用于从体细胞突变目录中量化致突变活性。

论文解读：以基序为中心的分析揭示人体中普遍存在和组织特异性的致突变机制

体细胞突变（somatic mutation）在人类基因组中不可避免，是驱动克隆进化、促进癌症起始和进展的重要因素。在正常细胞中积累的癌症起始突变可能在恶性转化前潜伏多年，数学建模估计肿瘤中至少一半的体细胞突变在癌前阶段已获得。尽管癌症基因组中的时钟样突变与诊断年龄相关，但正常组织中致突变过程的活动长期缺乏系统表征。常用的突变特征（mutational signature）从头提取方法受队列组成、突变总数、特征强度等因素影响，可能难以准确评估单个样本中特定过程的活性。因此，需要一种基于机制知识的互补方法。

研究人员开展了这项研究，利用基序中心分析框架系统分析了来自SomaMutDB数据库及若干补充研究的正常组织体细胞突变目录，共涵盖777个供体、25种组织的10625个正常样本，包括8054个WGS样本和2571个WES样本，总突变数约780万。研究检测了已知致突变机制偏好的三核苷酸基序（trinucleotide motif）在单个样本中的富集，并计算富集调整后的最小突变负荷估计（Minimal Estimate of Mutation Load, MEML）。研究结果表明，多种与癌症相关的突变基序在正常组织中活跃，且部分呈时钟样积累。该研究发表在《NAR Cancer》，为理解癌症早期演变、评估个体患癌风险提供了新的分析框架。

技术方法上，研究人员从SomaMutDB数据库以及未收录于该数据库的补充文献收集突变调用数据，并转换为MAF格式。使用P-MACD流水线进行基序中心分析：针对每个样本，通过Fisher精确检验和Benjamini–Hochberg校正检测已知致突变过程偏好的三核苷酸基序的富集，并对显著富集的样本计算MEML。为区分重叠基序，构建非重叠亚基序（sub-motif）并进行相关分析。此外，采用MutationalPatterns和SigProfilerAssignment两种工具，利用COSMIC SBS签名