《Journal of Psychopharmacology》：The effect of ketamine on mitochondrial bioenergetics, viability, and function: A systematic review
背景：现有文献表明，线粒体功能障碍可能参与抑郁障碍的病理生理过程。临床前数据显示，麻醉剂量的氯胺酮与线粒体活力和功能缺陷相关。氯胺酮和艾司氯胺酮已在难治性抑郁障碍患者中展现出快速抗抑郁效应。本文旨在综合体内与体外研究中抗抑郁剂量氯胺酮和艾司氯胺酮对线粒体活力和功能影响的文献报道。
方法：研究人员对PubMed、Ovid和Scopus数据库自建库至2025年11月30日的前期研究进行了系统综述。纳入标准为报告抗抑郁剂量氯胺酮和/或艾司氯胺酮对线粒体活力、结构/形态、生物能量学及代谢功能影响的临床前研究。
结果：共纳入13项研究。较低浓度的氯胺酮/艾司氯胺酮通常不会对膜电位、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）、呼吸功能或生物能量学产生不良影响，而较高浓度或长期暴露在某些模型中可诱导线粒体功能障碍。尚需进一步评估氯胺酮/艾司氯胺酮在人类中对线粒体的安全性。
结论：初步研究表明，较低浓度的氯胺酮可能不会对脑线粒体活力或生物能量学功能产生不良影响，但仍需进一步验证。所报道的线粒体活力和功能效应均为临床前结果，具有模型依赖性和剂量依赖性，且来源于有限的异质性文献。本研究提出假设：氯胺酮的抗抑郁作用机制可能部分由胰岛素敏感性代谢通路介导，从能量上支持突触重塑和神经发生。将线粒体和代谢生物标志物纳入氯胺酮临床试验是当前研究的迫切任务。
引言
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，已被证明可通过增强脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达来增加谷氨酸能信号传导和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）介导的神经可塑性。氯胺酮也因其解离性副作用而闻名，并作为全身麻醉剂使用，在作为唯一麻醉剂时静脉诱导剂量≥2.0 mg/kg，或在作为其他麻醉剂的辅助用药时使用0.1–0.5 mg/kg的较低剂量。近期，氯胺酮被超说明书用作速效抗抑郁药，而其（S）-对映体艾司氯胺酮已被批准用于对至少两种抗抑郁治疗应答不足的重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者（即难治性抑郁，treatment-resistant depression，TRD）。重复证据表明，亚麻醉剂量的氯胺酮（0.5–1.0 mg/kg）和艾司氯胺酮（56或84 mg鼻内给药）可在给药后数小时内产生有意义的抑郁症状严重程度改善。此外，近几十年来，氯胺酮和艾司氯胺酮的潜在适应症大幅增加（如难治性双相抑郁、强迫症和慢性疼痛）。氯胺酮和艾司氯胺酮在难治性精神疾病中的使用日益增多，不仅用于急性治疗获益，还用于长期维持治疗，这要求对其毒性和安全性进行全面评估。该评估不仅应考虑临床结局，还应考虑生物学和细胞标志物。然而，由于氯胺酮和艾司氯胺酮临床适应症的快速扩展，其长期细胞和代谢效应尚未得到全面评估。
既往临床前研究和病例报告提示氯胺酮通过抑制线粒体功能诱导细胞凋亡。例如，麻醉剂量氯胺酮已被证明可抑制复合物I和II活性并降低线粒体跨膜电位。上述观察结果与氧化应激增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生相关。虽然麻醉剂量氯胺酮对线粒体功能的影响主要局限于体外研究，但氯胺酮诱导的线粒体功能障碍被认为与术后认知障碍、神经毒性、神经发育并发症以及心肌细胞损伤相关。相比之下，抗抑郁剂量氯胺酮对线粒体的影响报道较少。虽然短期疗效和安全性已得到充分证实，但氯胺酮和艾司氯胺酮在抑郁障碍中常以重复或维持给药方案使用，因此需要阐明持续暴露的神经生物学后果，特别是在脑能量代谢和线粒体功能水平上。
越来越多的证据表明，MDD和TRD的病理生理与脑能量代谢和线粒体功能紊乱相关（如氧化磷酸化减少和代谢灵活性受损）。线粒体通过ATP产生、能量代谢、钙缓冲和启动凋亡通路在维持神经元活力和功能中发挥重要作用。线粒体紊乱参与了突触功能障碍和神经毒性的神经生物学过程，这些也是抑郁精神病理学中涉及的特征。因此，当前研究继续探讨线粒体在抑郁障碍背景下分子应激反应和大型神经网络功能障碍中的作用。此外，由于线粒体功能障碍与心境障碍的病理生理相关，评估当前精神药物是否可能加剧既存的代谢紊乱是当前研究的迫切任务。
本文旨在全面评估氯胺酮和艾司氯胺酮对线粒体活力和功能的影响。具体而言，为评估这些药物在MDD/TRD患者临床效应中的剂量特异性和情境特异性效应，本文将焦点限定于抗抑郁剂量氯胺酮和艾司氯胺酮对脑线粒体的影响。其次，本文旨在综合线粒体生物学多个领域（包括活力、膜电位、氧化磷酸化和呼吸功能）的证据。
方法
检索策略
本系统综述按照2020年系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行。本综述方案于2026年1月12日在PROSPERO注册（ID：CRD420261279514），先于筛选工作开始。为获取相关研究，研究人员在PubMed、Ovid（Medline、Embase、APA PsycINFO、JBI EBP）和Scopus数据库中进行了从建库至2025年11月30日的系统检索。所有数据库中实施的检索字符串包括以下术语的组合：ketamine、esketamine、mitochondria、mitochondrial viability、mitochondrial structure、mitochondrial bioenergetics、mitochondrial function。为确保检索全面，此阶段未设置限制或约束。
同行评审后，检索策略进行了更新以提高文献检索的敏感性。增加了线粒体特异性术语，包括线粒体呼吸、氧化磷酸化、电子传递链、呼吸链、线粒体膜电位和线粒体生物发生。上述术语被认为具有相关性，因为它们直接反映线粒体功能和生物能量学，与当前综述评估氯胺酮诱导的线粒体活力和功能变化的目标一致，同时保持了检索的特异性。修订后，在所有数据库中重新运行检索，并按照原始资格标准和筛选策略重复研究选择过程。
资格标准
资格标准预先设定并遵循PICO（Participants, Intervention, Comparator, Outcome）框架。资格标准在筛选的所有阶段实施。纳入研究必须满足以下所有纳入标准：（1）原始体外或体内研究；（2）基于既往体外或体内研究评估抗抑郁剂量的氯胺酮或艾司氯胺酮；（3）评估来源于脑或中枢神经系统（central nervous system，CNS）来源组织和细胞模型（如原代神经元培养、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）来源的神经祖细胞或神经元、胚胎神经干细胞、器官型脑切片培养和脑类器官模型）的线粒体活力或功能；（4）如适用，人体研究必须使用确诊为重性抑郁障碍个体的线粒体；（5）以英文发表或可翻译为英文。所选模型类型能够重现与人类脑生理相关的关键神经元特征，如功能性谷氨酸能信号传导、活性依赖性线粒体代谢和氧化磷酸化，这些是评估氯胺酮诱导的线粒体活力、生物能量学、氧化还原稳态和突触能量代谢变化的相关系统。
关于排除标准，符合以下任何标准的研究将被排除：（1）非原始研究（如综述、评论、学位论文和会议摘要）；（2）病例报告或病例系列；（3）未将氯胺酮或其对映体作为研究药物；（4）未包含抗抑郁剂量的氯胺酮或其对映体；（5）使用来源于外周组织的线粒体或模型；（6）未以英文发表且不可翻译为英文；（7）无全文可用性。若全文不可用，则联系作者，若未收到回复，则记录被排除的研究。
为确保转化相关性，研究若评估的氯胺酮/艾司氯胺酮剂量大致相当于临床相关的抗抑郁剂量，则有资格纳入。临床上，氯胺酮和艾司氯胺酮分别以0.5–1.0 mg/kg静脉给药40分钟和56–84 mg鼻内给药，产生的峰血浆浓度在微摩尔范围内；然而，抗抑郁给药后人脑中（艾司）氯胺酮浓度的直接定量仍然有限。由于人类氯胺酮输注后中枢氯胺酮浓度的直接测量有限，相关剂量根据可用的人体药代动力学数据以及临床前文献中常用的实验范式确定。基于既往临床前研究，体外研究的抗抑郁相关剂量被认为约为1至50 μM，因为这些浓度常用于研究神经元培养中氯胺酮抗抑郁效应的细胞机制。相比之下，≥100 μM的体外浓度被认为是超治疗或麻醉相关浓度的氯胺酮，因为既往研究报告这些浓度更常与麻醉暴露范式或细胞毒性结局相关。关于体内模型，抗抑郁相关剂量定义为啮齿动物腹腔或静脉给药约3–15 mg/kg，据报道在考虑种间差异后，这些剂量可产生与人类亚麻醉剂量相当的抗抑郁样行为效应和药代动力学暴露。仅使用麻醉剂量而未评估上述抗抑郁相关剂量的研究不包括在本综述中。值得注意的是，由于人类组织中不存在经过验证的氯胺酮血浆-脑转化方法，上述分类应被视为综合当前文献的操作性定义，而非精确的药代动力学等效值。
研究筛选策略
使用Covidence平台对识别的研究进行筛选。所有研究由两名评审员独立筛选。研究首先通过标题和摘要进行筛选。至少一名评审员确定相关的研究进入全文筛选阶段。全文筛选阶段的研究根据资格标准进行筛选，若两名评审员均确定研究符合条件则纳入。筛选过程任一阶段出现的任何分歧均通过讨论直至达成共识或与资深作者讨论解决。
数据提取策略
对纳入研究进行相关数据提取。两名评审员使用预试验的数据提取表提取数据。所有待提取数据均预先确定，包括：（1）作者和发表日期；（2）细胞/动物模型（即细胞系或物种和品系、样本量）；（3）实验分组；（4）干预信息（即药物和剂量）；（5）研究的脑区；（6）报告的线粒体结局；（7）线粒体相关结果。关注的线粒体相关结果包括通过任何验证测定法确定的线粒体活力、结构/形态、生物能量学和代谢功能。在结局缺失的情况下，联系作者。
由于该主题的新颖性、对脑线粒体的更窄关注以及研究设计的异质性，无法进行荟萃分析。因此，结果根据所呈现的线粒体相关结局类型进行分离，并组织为以下类别：线粒体活力和形态、线粒体膜电位、线粒体复合物活性、线粒体呼吸和线粒体代谢组学结果。所有结果采用投票计数法进行综合，每项研究在每个线粒体结局领域贡献一个分类。选择该方法是因为纳入的研究使用多样化的实验模型和结局指标评估了不同的线粒体参数，通常未报告标准化效应量或足够的统计信息以允许定量综合。因此，投票计数作为一种透明且可重复的方法，用于系统总结异质性测量中的方向性趋势，同时避免同一领域内报告多个相关线粒体结局的研究过度代表。然而，该方法的局限性在于它不考虑治疗效应的幅度或精确度、研究样本量或方法学质量。因此，综合结果应被解释为定性方向性趋势，而非氯胺酮对线粒体活力和功能效应的定量估计。结果以叙述性/描述性格式呈现。
偏倚风险评估策略
考虑了证据总体确定性或置信度的评估；然而，由于纳入研究由评估不同线粒体结局的异质性临床前体外和体内研究组成，这些结局使用不可比的实验设计进行测量，因此未进行正式的确定性评估。因此，无法采用既定的确定性评估框架。尽管如此，通过结合纳入研究的方法学质量和偏倚风险评估结果解释发现的一致性，对证据置信度进行了定性考虑。
为评估潜在偏倚风险，所有纳入研究均使用既往文献中描述的适应性版本的系统综述中心实验动物实验（Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation，SYRCLE）偏倚风险工具进行评估。该工具修改了领域以考虑因所用细胞系产生的选择偏倚、干预的变异性，以及强调结局评估透明性和客观性方面的偏倚。此外，为考虑潜在发表偏倚，该工具还包括解决利益冲突透明度以及数据呈现和可用性的领域。所有研究由两名评审员独立评估。评分中的任何分歧通过讨论或在资深作者在场的情况下解决。
结果
检索结果和研究特征
系统检索识别出2293条记录。通过参考文献检索额外识别出2项研究。扩展检索策略额外识别出2414条记录。Covidence自动移除2764条记录和手动移除13条重复记录后，1932条记录进行了标题和摘要筛选。随后，45条记录可能相关并进行了全文筛选。33条记录被确定不符合资格，原因如下：使用麻醉剂量（n=14）、研究设计不正确（n=8）、结局不正确（n=4）、未在脑或CNS来源组织分离的线粒体中进行（n=1）、正在进行且无已发表结果的研究（n=1）和会议摘要（n=3）。本综述最终纳入14项研究。
在14项纳入研究中，线粒体/细胞模型包括从啮齿动物或猪分离的原代细胞、分化的人类神经祖细胞、啮齿动物胚胎神经干细胞和人类iPSC来源的皮层脑类器官。在使用原代细胞的研究中，细胞来源的脑区包括皮层、杏仁核、海马、小脑和纹状体。值得注意的是，在上述研究中，只有三项研究从经历验证抑郁范式（即慢性轻度应激和慢性不可预测应激）的啮齿动物中分离细胞。此外，研究的氯胺酮剂量差异显著，其中体外孵育剂量范围为10-6 M至2.3×10-3 M，体内剂量范围为1.25 mg/kg至15 mg/kg腹腔注射。此外，孵育时间和腹腔注射频率在研究间也存在差异。虽然既往研究报告了与人类给药大致等效的体外和体内剂量，但应考虑氯胺酮药代动力学和药效学的物种和模型依赖性差异。因此，本文包含的体外和体内给药方案可能无法直接转化为人类脑暴露、代谢背景或累积给药模式。因此，本综述中报告的结果和解释应被视为探索性和假设生成性的，而非适合临床目的的信息。
偏倚风险结果
在纳入研究中，潜在偏倚最常见的关注点包括样本量计算和盲法完整性的报告不足。值得注意的是，只有两项纳入研究明确报告了样本量如何确定以及研究设计是否具有足够效能来研究主要结局。关于盲法完整性，只有三项纳入研究报告结局评估者对治疗分配设盲。其他研究未明确说明研究者是否设盲，这仍然是临床前研究中的常见局限性，并非常规实施。因此，上述领域可能限制纳入研究的内部效度。
氯胺酮对线粒体活力和形态的影响
三项纳入研究通过3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）测定法评估了线粒体活力和代谢活性。研究的剂量范围为10 μM至1 mM氯胺酮，体外孵育9至48小时。尽管所用细胞模型不同（即STHdhQ7/Q7细胞与大鼠胚胎神经干细胞），氯胺酮对线粒体活力产生了一致效应。两项研究一致观察到剂量和孵育时间依赖性效应，仅在500 μM及以上剂量以及超过24小时的孵育时间观察到线粒体活力的显著降低。相比之下，氯胺酮体内给药的研究产生了混合且不确定的结果。具体而言，1.25和2.5 mg/kg腹腔注射氯胺酮均与代谢活性显著降低相关，而≥5 mg/kg的剂量产生的代谢活性与盐水处理大鼠一致。证据集合表明，氯胺酮对线粒体活力的效应高度依赖情境。体外证据强调了超治疗浓度长期暴露后的线粒体功能障碍，但有限的体内证据仍不一致，需要进一步研究。
另外，两项研究评估了氯胺酮对线粒体形态的影响。形态学评估与线粒体活力观察到的趋势一致并相互印证。氯胺酮孵育24小时后，100和500 μM均导致点状、缩短和/或碎片化的线粒体，以及细胞质中自噬体和形状不规则的嵴等其他紊乱的细胞结构。然而，20 μM氯胺酮处理的样本与这些发现形成对比，24小时孵育导致线粒体伸长和类神经突结构的发育，表明较低剂量的氯胺酮可能不会对线粒体形态和生长产生负面影响。
氯胺酮对线粒体跨膜电位的影响
三项研究报告了抗抑郁剂量氯胺酮/艾司氯胺酮对线粒体跨膜电位（mitochondrial transmembrane potential，MTP）的影响，MTP是氧化磷酸化、钙信号传导、ROS产生和凋亡信号传导的生物学标志物。Himmelseher等人将Sprague-Dawley大鼠海马细胞暴露于100 μM谷氨酸，导致跨膜电位降低50%–65%。然而，氯胺酮和艾司氯胺酮在10 μM（被认为抗抑郁相关浓度）和超治疗100 μM下处理24小时后均显著增加跨膜电位。此外，谷氨酸暴露后7天，上述剂量的氯胺酮和艾司氯胺酮均显著阻止了MTP的丧失，达到与阴性对照相同水平。虽然两种浓度均减弱了谷氨酸诱导的兴奋性毒性，但氯胺酮的效应可能发生在相对较宽的浓度范围内。然而，100 μM获得的发现应谨慎解释，因为不能排除额外脱靶机制的贡献，且上述发现可能无法直接转化为临床效应。
值得注意的是，在未暴露于谷氨酸的细胞中，氯胺酮和艾司氯胺酮对MTP的效应也是剂量依赖性的。具体而言，在10至100 μM剂量下，MTP荧光的定量显示氯胺酮处理后MTP增加的趋势。然而，麻醉相关剂量的氯胺酮（100和500 μM）表明，在长期暴露（即24小时）后，分化神经干细胞和原代皮层神经元细胞样本中MTP相对于阴性对照显著降低。上述证据表明氯胺酮和艾司氯胺酮对MTP的效应是短暂的，其效应方向取决于剂量，较低剂量与MTP的负面效应无关，而较高抗抑郁剂量对MTP具有损害作用。
氯胺酮对呼吸和氧化磷酸化的影响
复合物I–IV活性
四项纳入研究报告了氯胺酮对单个线粒体复合物酶活性的影响。值得注意的是，结果不一致，氯胺酮的效应取决于多种因素，包括氯胺酮剂量、疾病模型状态和所靶向的特定复合物。例如，在猪脑皮层分离的线粒体中，100 μM氯胺酮显著抑制复合物I活性（91.6%±6.6%，p=0.007）；然而，这种抑制在2.5–50 μM的较低剂量下未得到重复。相比之下，观察到复合物依赖性效应，所有剂量的氯胺酮均显著抑制复合物II、III和IV。此外，在抗抑郁相关剂量10 μM和麻醉相关剂量100 μM氯胺酮下，柠檬酸合酶和苹果酸脱氢酶均未观察到显著抑制。
另外，新兴证据表明，抗抑郁剂量的氯胺酮可能对压力诱导的复合物I、III和IV活性抑制具有保护作用。在经历慢性轻度应激的雄性Wistar大鼠选择脑区（即小脑和大脑皮层）分离的线粒体中，复合物I、III和IV存在显著抑制。然而，在每日15 mg/kg氯胺酮腹腔注射7天处理的小鼠中，上述复合物抑制被逆转。与氟西汀治疗相比，氯胺酮未与琥珀酸细胞色素c氧化还原酶活性以及柠檬酸合酶活性的任何显著抑制相关。尽管是初步的，上述观察结果提出了以下假设：抗抑郁剂量氯胺酮的急性给药可能不会对线粒体酶活性产生负面影响。然而，需要额外研究来重复效应的方向和一致性，并进一步表征暴露持续时间、模型类型和转化剂量等效性对复合物活性的影响。在缺乏脑线粒体功能直接临床测量以及实验和人类治疗之间剂量等效性不确定的情况下，上述发现需要谨慎解释。
线粒体呼吸
虽然与线粒体酶活性相互关联，但两项纳入研究专门评估了氯胺酮与其他精神药物相比对线粒体呼吸速率的抑制效应。由于数据量有限，关于氯胺酮抑制线粒体呼吸程度的证据存在混合结果。例如，虽然Hroudová和Fi?ar观察到复合物I呼吸的弱抑制（IC50=361.6±21.5 μmol/L，hill斜率=3.70±0.70，残差=0.886，n=5），但这一结果未被?upták等人重复，后者未观察到显著抑制。然而，与阿米替林、氟西汀、噻奈普汀和沃替西汀相比，氯胺酮在复合物I处的抑制活性最弱，进一步证实了氯胺酮的弱抑制活性。类似地，对于复合物II，虽然氯胺酮与阿米替林、氟西汀和噻奈普汀相比未抑制呼吸，但氯胺酮确实比阿戈美拉汀和沃替西汀具有更大的抑制活性。尽管如此，氯胺酮总体上表现出弱抑制效应。
氯胺酮对线粒体生物能量学和能量代谢的影响
四项研究通过ATP/ADP、NADH/NAD+、GTP/GDP和AMPK激活的定量来研究氯胺酮对脑线粒体生物能量学的影响。关于ATP浓度，氯胺酮与ATP浓度显著降低相关。例如，一项研究注意到10和50 μM处理后复合物II和III连接的ATP显著降低，而暴露于100 μM超治疗剂量后未观察到显著变化。相比之下，Ito等人和Weckmann等人报告的结果表明，在不同处理范式下（包括100和500 μM体外孵育以及单次3 mg/kg腹腔注射）ATP含量显著降低。虽然在抗抑郁相关和超治疗浓度下均观察到ATP降低，但上述可能强调氯胺酮的潜在剂量依赖性机制。例如，在抗抑郁相关剂量下，ATP降低可能反映ATP消耗增加，以在能量上支持抑郁相关脑区中的快速突触重塑和神经发生。相比之下，超治疗浓度后的ATP降低可能反映过度暴露导致的线粒体生物能量学受损，而非适应性代谢重塑。然而，上述仍属推测，应在临床前和转化研究中进一步研究。
除ATP浓度外，还通过定量NADH/NAD+比率评估了氯胺酮给药对线粒体氧化还原稳态的影响。100和500 μM剂量的氯胺酮处理（而非20 μM）在治疗后6和24小时均与NADH/NAD+比率显著增加相关。值得注意的是，细胞模型类型可能导致观察到的差异。上述趋势在iPSC来源的神经祖细胞中观察到，而Weckmann等人未在3 mg/kg氯胺酮处理的小鼠海马分离的线粒体中观察到NADH的任何治疗后变化。尽管如此，上述结果可能强调氯胺酮对氧化还原稳态的剂量依赖性效应，抗抑郁相关剂量可能保留线粒体还原能力，而超治疗浓度增加NADH/NAD+并可能负面改变细胞氧化还原平衡。
两项研究还测量了氯胺酮对GTP和GDP浓度的影响以及氯胺酮对AMPK激活的影响。在GTP/GDP比率方面，3 mg/kg氯胺酮腹腔注射后2小时显著增加。然而，这种效应是短暂的，GTP/GDP在治疗后24小时下调。值得注意的是，虽然总AMPK表达未观察到显著变化，但pAMPK/AMPK比率在氯胺酮治疗后24小时显著增加。综上所述，上述趋势表明氯胺酮可能短暂增加三羧酸循环通量并增加分解代谢活性，与细胞能量感知通路的激活一致。
除单个生物能量学标志物外，Li等人开展的一项研究评估了艾司氯胺酮对人类iPSC来源皮层脑类器官代谢活性的影响。值得注意的是，0.25 mg/L和1.5 mg/L艾司氯胺酮给药与氧化磷酸化和糖酵解活性的显著剂量和时间依赖性效应相关，艾司氯胺酮急性抑制氧化磷酸化并增加糖酵解活性，而NMDA受体表达无变化。观察到的代谢重编程还伴随电活动降低，表明代谢重编程和线粒体能量产生的改变可能部分介导（艾司）氯胺酮的抗抑郁效应。
氯胺酮对线粒体代谢组学的影响
两项纳入研究报告了靶向代谢组学结果。值得注意的是，在3 mg/kg氯胺酮腹腔注射处理的小鼠中，海马中多个代谢物通路观察到显著富集，包括甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢、柠檬酸循环和嘧啶代谢。此外，与磷酸戊糖和糖酵解/糖异生通路相关的代谢物在氯胺酮治疗后14小时显著富集。另外，在经历慢性不可预测应激的Ndufs4GT/GT小鼠左额叶皮层中测量了氨基酸代谢物和酰基肉碱的变化。值得注意的是，氯胺酮处理显著增加了α-氨基己二酸（赖氨酸的前体），但未增加酰基肉碱，这与氟西汀治疗相关的代谢改变形成对比。目前关于氯胺酮对中枢线粒体代谢组学影响的文献匮乏，无法进行进一步分析；然而，氯胺酮的效应可能是剂量依赖性的且在不同脑区间存在差异。上述情况表明需要额外对氯胺酮对脑线粒体代谢组学效应进行临床前表征。
氯胺酮对氧化应激的影响
最后，三项纳入研究调查了氯胺酮对氧化应激标志物的效应。与前述证据一致，氯胺酮对线粒体氧化应激的效应仍属初步，但可能是剂量和情境依赖性的。例如，使用ROS-Glo H2O2测定法，20和100 μM氯胺酮浓度未显著影响ROS产生；然而，500 μM氯胺酮（约为麻醉水平）孵育在治疗后6小时显著增加ROS产生。上述ROS升高持续维持至治疗后24小时。值得注意的是，100 μM氯胺酮处理仅在暴露24小时后才诱导显著水平的ROS产生，表明氧化应激既是浓度依赖性的也是时间依赖性的，适应性线粒体反应可能在长期暴露下转变为氧化应激。另外，在3 mg/kg腹腔注射氯胺酮处理的小鼠样本中，氯胺酮治疗后长达72小时观察到细胞质Prdx1和Prdx3蛋白水平的急性降低。细胞质Prdx1和Prdx3降低也与总抗氧化能力总体降低以及氯胺酮治疗后长达72小时蛋白质羰基化减少相对应。综上所述，汇聚的证据表明氯胺酮可能剂量依赖性地影响ROS负担和氧化损伤；然而，需要额外研究来进一步描述抗抑郁与麻醉剂量的效应及其机制基础。
讨论
本系统综述的结果提供了初步证据，表明以抗抑郁剂量给药的氯胺酮可能不会对脑线粒体活力和/或生物能量学产生不良影响。然而，本文报告的趋势来源于相对较小的文献量，应在额外研究中重复并在临床人群中表征。由于当前转化和临床证据匮乏，我们的结果应被视为探索性和假设生成性的，不能得出因果推断。尽管如此，汇聚的临床前证据表明氯胺酮的效应是剂量和情境依赖性的，氯胺酮的抗抑郁作用机制可能由线粒体功能的代谢重标度介导，以促进神经元生长和突触可塑性。抗抑郁相关剂量的氯胺酮据报道不会对线粒体活力、形态或氧化应激产生负面影响，而麻醉治疗相关剂量随时间推移表现出活力降低。此外，在抗抑郁剂量范围内，线粒体跨膜电位的剂量依赖性增加与线粒体酶活性和呼吸的降低同时发生，这是能量需求增加和适应性线粒体参与的特征。线粒体跨膜电位的维持、对压力诱导的线粒体复合物抑制的保护以及ATP利用的增加提供了以下工作框架：氯胺酮增加神经元能量需求并伴随适应性代谢转变。上述线粒体生物能量学和氧化磷酸化的变化可能介导氯胺酮抗抑郁效应所依赖的细胞过程。
此外，我们的结果间接提供了额外证据支持代谢系统（即胰岛素）在氯胺酮抗抑郁作用机制中的作用，这是一个可能部分解释但需要在临床研究中进一步调查和表征的推定工作框架。氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，主要被假设通过增加谷氨酸能信号传导、AMPA转运和BDNF释放来增加神经发生、神经分化和突触可塑性。这些过程所需的巨大能量需求反映在线粒体ATP浓度降低和AMPK激活上。虽然纳入研究未直接评估，但胰岛素信号通路可能通过增加神经元葡萄糖摄取、线粒体底物利用和增强mTORC1活性来促进抗抑郁过程，从而增加能量可用性并维持氧化还原平衡。总体而言，该模型强调了谷氨酸能-胰岛素偶联在线粒体调节中的作用，将胰岛素和线粒体功能纳入氯胺酮作用机制也可能部分解释患者水平抗抑郁应答的差异。此外，新兴临床证据支持所提出的框架。一项对九名健康对照的探索性研究通过脑脊液蛋白质组学分析表明，单次0.5 mg/kg氯胺酮输注与抗氧化蛋白、参与葡萄糖利用、能量代谢以及胰岛素合成和分泌的蛋白表达显著增加相关。这些发现不仅强调了代谢系统在氯胺酮作用机制中的作用，还强调了研究和开发同时靶向谷氨酸能信号传导和代谢功能的新型抗抑郁治疗策略的必要性。谷氨酸能-胰岛素偶联和胰岛素信号通路是否直接和/或间接促进氯胺酮的临床抗抑郁疗效需要额外的转化和临床研究。
本系统综述存在显著局限性，可能影响本文报告结果的解释和推广。首先，细胞和动物模型以及实验处理范式（即剂量、持续时间和频率）的差异使得难以综合氯胺酮对线粒体活力和功能的全面概况，且无法对证据总体确定性进行正式评估。具体而言，大多数纳入研究是在健康啮齿动物或体外神经元模型中进行的，而非经过验证的抑郁模型，目前尚无临床研究直接评估MDD或TRD患者氯胺酮/艾司氯胺酮治疗后脑线粒体活力或功能。因此，所报告文献的转化相关性仍不确定。因此，本综述的结论应被解释为假设生成性的。虽然本综述旨在纳入抗抑郁相关剂量，但体外浓度、啮齿动物给药范式与人类脑暴露之间的直接等效性尚未建立，突显了所报告发现的不确定性。值得注意的是，物种特异性差异在药代动力学、代谢、血脑屏障转运和区域脑分布方面可能影响中枢氯胺酮暴露。因此，实验模型中观察到的线粒体效应可能无法直接反映临床给药抗抑郁氯胺酮后发生的效应。未来研究将药代动力学建模与脑氯胺酮浓度和线粒体功能的直接测量相结合，对于加强当前文献的转化解释至关重要。另外，由于调查每个报告结局的研究数量有限，我们的结果应被视为探索性的，并视为关于氯胺酮抗抑郁作用机制及其对线粒体活力和功能总体效应的非互斥工作假设。由于纳入研究的方法学质量参差不齐，许多研究在样本量论证、随机化、分配隐藏和盲法方面提供的信息不足，总体偏倚风险不明确。最后，由于叙述性综合结果的性质，我们无法提供氯胺酮对每个报告结局效应幅度的综合指标。尽管存在这些局限性，我们的系统综述是假设生成性的，为研究和开发可能同时靶向谷氨酸能和线粒体代谢的疾病修饰性抗抑郁药物提供了动力。近期的研究迫切任务是开展充分效能的临床试验，评估重复氯胺酮给药对MDD和TRD患者线粒体功能的影响，同时采用临床相关给药范式和疾病特异性模型进行标准化临床前研究。
