《Chemical & Biomedical Imaging》：Peptide-Derived [68Ga]Ga-SMIC-1014 for c-Met-Targeted Tumor PET Imaging: Preclinical and Pilot Clinical Studies
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由于间充质—上皮转化因子（c-Met）是多种恶性肿瘤的重要治疗靶点，研究人员此前开发了源自肝细胞生长因子（HGF）Kringle 3（K3）结构域的 c-Met 靶向肽类正电子发射断层扫描（PET）探针 [68Ga]Ga-SMIC-1014。鉴于肿瘤异质性，研
由于间充质—上皮转化因子（c-Met）是多种恶性肿瘤的重要治疗靶点，研究人员此前开发了源自肝细胞生长因子（HGF）Kringle 3（K3）结构域的 c-Met 靶向肽类正电子发射断层扫描（PET）探针 [68Ga]Ga-SMIC-1014。鉴于肿瘤异质性，研究人员进一步验证该探针的临床前性能并评估其在癌症患者中的临床价值。[68Ga]Ga-SMIC-1014 以高放射化学产率（>80%，未衰减校正）和高纯度（>99%）成功合成，在磷酸盐缓冲液（PBS）和胎牛血清（FBS）中具良好体外稳定性。探针体外细胞摄取与肿瘤细胞 c-Met 表达水平正相关（经 Western blot 验证）。小动物 PET 与生物分布研究显示，高 c-Met 表达小鼠模型肿瘤蓄积显著高于低表达模型（注射后 60 分钟 1.92 ± 0.12 vs. 0.49 ± 0.07 %ID/g）。未标记 SMIC-1014 阻断实验证实其与 c-Met 的体内外特异性结合。该探针在人体中安全性良好，呈生理性肾脏排泄，正常脏器摄取低至轻度。肺癌患者中肿瘤摄取与 c-Met 表达水平良好相关。综上，[68Ga]Ga-SMIC-1014 在人体安全耐受，并与肿瘤 c-Met 表达相关，有望作为 c-Met 阳性肿瘤 PET 成像探针。
研究背景方面，间充质—上皮转化因子（c-Met）属受体酪氨酸激酶家族，是肝细胞生长因子（HGF）受体，正常上皮细胞中表达并参与胚胎发育、组织再生和伤口愈合；其过表达、基因扩增和突变与多种恶性肿瘤发生、进展、侵袭和转移密切相关。非小细胞肺癌、肝细胞癌和甲状腺乳头状癌等肿瘤中 c-Met 过表达，而正常组织低表达，使其成为肿瘤诊断与靶向治疗的重要生物标志物。作为无创分子成像手段，正电子发射断层扫描（PET）可体内评估肿瘤分子靶点。已有小分子、肽类和抗体类 c-Met 靶向 PET 探针：小分子如 18F-AZC、11C-SU11274 组织穿透好但代谢快、非特异性结合高；抗体类如 89Zr-DFO-azepin-onartuzumab、64Cu 标记 HGF 蛋白特异性高但血循环半衰期长、肝脾蓄积强、有免疫原性。肽类探针因分子量适中、合成简单、放射标记效率高、免疫原性低具转化优势。Luo 等基于 HGF 的 Kringle 3（K3）结构域开发系列 c-Met 靶向肽探针，其中 [68Ga]Ga-SMIC-1014 药代最佳、肿瘤摄取最高，但缺乏更广 c-Met 表达模型验证，也无人体制药与成像特征数据。因此研究人员开展集成临床前与转化临床研究，重点评估人体生物安全性和 c-Met 特异性成像能力。该论文发表在《Chemical 》。
关键技术方法上，研究人员采用 MKN45（人胃癌，高 c-Met）与 U87MG（人胶质母细胞瘤，低/阴性 c-Met）荷瘤雌性 BALB/c nude 小鼠模型；人体为 4 名参与者（1 名健康志愿者，3 名经病理确诊肺癌：2 腺癌、1 鳞癌）。方法包括 Western blot、饱和结合实验、体外细胞摄取、小动物 PET 与生物分布、免疫荧光（IF）与免疫组化（IHC）、人 PET/CT（uEXPLORER 全身扫描仪）及 c-Met H-score 评估，图像由两名核医学医师盲法分析。
Radiochemistry and in Vitro Stability：研究人员通过 DOTA 偶联肽放射标记获得 [68Ga]Ga-SMIC-1014，非衰减校正放射化学产率约 80%、放射化学纯度 >99%、摩尔活性 21.55 MBq/nmol；PBS 室温与 FBS 37 °C 孵育 120 分钟，>95% 探针保持完整，说明放射化学与体外稳定性良好。
Western Blot and in Vitro Cell Assay：Western blot 证 MKN45 c-Met 阳性、U87MG 阴性；饱和结合实验得 Kd 为 43.21 nM；MKN45 各时间点摄取显著高于 U87MG（P < 0.05），加未标记 DOTA-SMIC-1014 后 MKN45 摄取下降约 76.7%–80.7%，证探针亲和与体外特异性。
Small-Animal PET Imaging and Semi-quantitative Analysis：MKN45 荷瘤鼠 30/60/120 分钟肿瘤摄取为 2.61 ± 0.16、1.92 ± 0.12、1.55 ± 0.11 %ID/g，肾与膀胱高摄取示泌尿排泄；肿瘤—脑/肺/肝/肌比值有利；共注未标记肽使 60/120 分钟肿瘤摄取降 81.3%/80.6%；MKN45 摄取显著高于 U87MG（如 60 分钟 1.92 ± 0.12 vs. 0.49 ± 0.07 %ID/g），证体内靶向与特异性。
Biodistribution：离体显示 MKN45 肿瘤 30/60/120 分钟 2.85 ± 0.62、2.01 ± 0.73、1.67 ± 0.55 %ID/g，U87MG 60 分钟仅 0.52 ± 0.18 %ID/g；肾/膀胱高蓄积，其余正常组织低；阻断组 MKN45 肿瘤 0.49 ± 0.17 %ID/g，与影像一致。
Immunofluorescence and Immunohistochemistry：IF 与 IHC 示 MKN45 瘤组织 c-Met 高表达、U87MG 阴性，与细胞和动物结果一致。
Safety and Biodistribution in Human Participants：4 人注射 [68Ga]Ga-SMIC-1014 无相关不良事件，生命体征、化验和心电图无临床异常；肾皮质中位 SUVmax 3.93、SUVmean 3.28，余正常组织低至中度摄取，人体以泌尿系统排泄为主。
Tumor Uptake and c-Met Immunohistochemistry：3 名肺癌患者 [68Ga]Ga-SMIC-1014 的 SUVmax 为 0.96、1.03、1.62，TLR 为 3.56、5.15、7.04；18F-FDG 的 SUVmax 为 1.51、12.60、4.08。肿瘤摄取随 c-Met H-score 升高而增加，探针可反映 c-Met 状态，而 18F-FDG 不依赖 c-Met 表达。
讨论部分总结：研究人员指出肽类探针较小分子合成更直接、肝滞留更低、肿瘤—背景比更高；较抗体类可 30–60 分钟早期高对比成像，无 2–5 天延迟与肝脾潴留；相较噬菌体展示肽 [68Ga]Ga-EMP-100 与 [18F]FP-Met-pep1，本探针肝/腹盆正常组织摄取更低，利于肝源或腹腔转移显示；较 NK1 来源 [68Ga]Ga-DOTA-A-M8 肿瘤蓄积相当但背景比更优。首次人体研究证安全耐受、尿排泄、血与背景快清除，肿瘤摄取与 IHC 一致。局限包括样本小且仅肺癌、仅原发灶、无转移与异质性评价、临床前用胃癌/胶质瘤非肺癌模型、亲和力仍需优化。结论部分译为：研究人员表明，[68Ga]Ga-SMIC-1014 在人体中安全且耐受良好，并与肿瘤 c-Met 表达相关，支持其作为 c-Met 阳性肿瘤 PET 成像探针的潜力。
