非侵入性脑刺激对卒中后失语症恢复反应的性别差异：NORTHSTAR试验的回顾性分析

《Neurorehabilitation and Neural Repair》：Sex-Specific Differences in Response to Non-Invasive Brain Stimulation for Recovery From Post-Stroke Aphasia: A Retrospective Analysis of the NORTHSTAR Trial

　　

背景与目的：目前检查非侵入性脑刺激干预对卒中后失语症患者语言恢复的性别差异的临床试验数据有限。本分析的主要目的是在国际NORTHSTAR临床试验队列的一个子集中，回顾性评估纵向语言恢复和神经调节中的性别差异。

方法：本分析从NORTHSTAR试验数据中确定了76例卒中后失语症成人（31例女性，45例男性）。在NORTHSTAR试验中，患者被随机分配接受15分钟重复经颅磁刺激、阴极经颅直流电刺激或假刺激，并结合45分钟言语语言治疗，共10次。在本分析中，使用随机系数混合效应模型来估计30天随访期间纵向语言恢复（命名、语言流畅性和理解）的性别差异，分别在总体队列和仅亚急性患者中。次要分析仅检查了亚急性患者10次治疗期间对侧静息运动阈值的变化。所有模型均根据基线时存在性别差异的变量（蒙特利尔认知评估（MoCA）评分、卒中严重程度、年龄和教育）进行了调整。

结果：在总体队列中，女性在随访期间的命名能力增加显著大于男性，MoCA视空间和语言对性别特异性命名恢复有显著贡献。相比之下，在恢复期间未观察到语言流畅性或语言理解的性别差异。

结论：女性命名功能的恢复优于男性，可能主要与视空间认知功能的性别差异有关，考虑到MoCA语言分项的特点，该分项严重加权于失语症相关的语言缺陷。然而，鉴于理解和语义流畅性缺乏性别差异，应谨慎解读这一结果。

NORTHSTAR试验注册号（#NCT02020421）：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02020421.

卒中后失语症是卒中常见的严重并发症，约三分之一的幸存者受其影响。虽然部分患者可自发恢复，但至少半数在慢性期仍存在语言功能障碍。既往研究表明，女性卒中发生率更高、严重程度更大，且失语症发生率也高于男性，同时生活质量相关结局更差。然而，关于失语症恢复的性别差异，现有证据并不一致。非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）被认为可增强卒中后语言功能恢复，但不同研究的疗效存在显著异质性。性别相关的解剖和生理差异可能影响NIBS的疗效，但目前专门探讨NIBS治疗卒中后失语症性别差异的临床试验数据十分有限。国际多中心随机对照试验NORTHSTAR是迄今规模最大的NIBS干预卒中后失语症研究，但其原始分析未考察性别特异性效应。为此，研究人员利用NORTHSTAR试验数据进行了回顾性分析，旨在评估性别对纵向语言恢复和神经调节的影响，并识别性别特异性的预测因素。该研究发表于《Neurorehabilitation and Neural Repair》。

本分析的数据来源于NORTHSTAR试验数据库。NORTHSTAR为多中心、三臂、假刺激对照试验，纳入亚急性期（卒中后5天至4个月）和慢性期（≥6个月）的卒中后失语症患者，随机分配接受1Hz重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）、阴极经颅直流电刺激（cathodal transcranial direct current stimulation, ctDCS）或假刺激（每次15分钟），并联合45分钟言语语言治疗，共10次。研究人员从91例总队列中筛选出76例（31例女性，45例男性）进行横断面分析，其中67例纳入纵向分析。主要结局为30天随访期间命名（Boston Naming Test, BNT）、语义流畅性（Semantic Verbal Fluency, sVF）和语言理解（Token Test, TT）评分的变化。采用随机系数混合效应模型估计性别差异，并调整基线存在性别差异的变量（蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分、卒中严重程度、年龄和教育水平）。次要分析包括亚急性患者对侧静息运动阈值（contralesional resting motor threshold, cRMT）的变化以及不同NIBS模态的治疗效应。

结果部分包括以下主要发现。

（一）性别差异的标准化均值（SMD）与双侧比例z检验：研究人员在总体队列和亚急性亚组中比较了基线与随访时的性别差异，发现卒中相关因素（如发病至基线时间、卒中严重程度）、人口学特征（年龄、教育）、MoCA各分项评分、语言评分及cRMT均存在不同程度的显著性别差异；但卒中危险因素（饮酒、高血压、糖尿病、吸烟）的性别差异不显著。

（二）主要分析：纵向语言功能及神经调节变化中的性别差异与性别特异性预测因子：在总体队列（n=67）中，调整后的混合效应回归显示，女性在30天恢复期内BNT评分的增长显著大于男性（系数=0.09，95%CI：0.01-0.18），提示女性命名功能恢复更佳；MoCA语言和视空间分项与所有语言评分显著相关。在仅含亚急性患者的亚组（n=40）中，未观察到显著的语言评分性别×时间交互作用，但MoCA命名与所有语言评分显著相关，MoCA视空间与sVF相关。此外，亚急性患者治疗期间（第1至10天）cRMT的变化未见显著性别效应。

（三）次要分析：基线语言功能结局和静息运动阈值（RMT）的性别相关预测因子：总体队列（n=76）中，MoCA视空间和语言分项与所有基线语言功能评分显著相关；亚急性组（n=48）中，MoCA命名与BNT和TT显著相关；卒中发病年龄与总体队列的基线sVF显著相关。然而，所有评估治疗第1天RMT的回归模型均未达到显著性。

（四）次要分析：NIBS对恢复期语言功能变化的影响：在总体队列和亚急性亚组中，所有语言评分均随时间显著改善，但与假刺激相比，rTMS和ctDCS均未显示出显著更优的疗效，即天数与rTMS或ctDCS的交互作用均不显著。

讨论部分指出，女性在命名恢复上的优势可能部分归因于性别相关的解剖和生理因素，例如女性胼胝体介导的半球间整合更强、头皮至皮层距离更近导致电场的分布更大、额顶叶灰质体积更大以及雌激素可能增强皮质兴奋性。然而，由于本研究队列大多超过51岁，激素的潜在影响可能有限。值得注意的是，MoCA非语言分项（尤其视空间）对语言恢复有显著贡献，提示视空间认知加工可能是女性命名恢复优势的主要驱动因素