钴催化外消旋联烯的对映选择性分子间C–H碳胺化反应

《Journal of the American Chemical Society》：Cobalt-Catalyzed Enantioselective Intermolecular C–H Carboamination with Racemic Allenes

　　

摘要翻译：
联烯的碳胺化反应，尤其是与3d金属催化相结合的体系，仍是一项重大挑战。研究人员报道了手性环戊二烯基钴(III)（CpxCo^III）催化的外消旋联烯酯与N-苯氧基异丁酰胺之间的区域选择性、化学选择性和对映选择性分子间C–H碳胺化反应。该方案为联烯的高度选择性碳胺化提供了一种高效途径，并以优异的选择性（最高88%产率，>99:1对映体比率，>20:1 E/Z）获得了具有合成价值的手性γ-取代-β-烯胺酯。该转化通过动力学拆分途径进行，并进一步优化以实现对映体富集联烯的回收，选择性因子最高达138。该方法的实用性通过拆分甲基-(R,E)-(?)-十四碳-2,4,5-三烯酸酯（雄性豆象信息素）得到了展示。

论文解读：

**研究背景与问题**

碳胺化反应是一种关键的合成转化，能够在π化合物上同时形成碳–碳键和碳–氮键，从而在单一步骤中构建理想的分子复杂性。通过过渡金属催化的C–H官能团化实现这一转化的分子间对映选择性版本，提供了高效且原子经济的途径，因而在立体选择性合成中具有重要吸引力。此前，烯烃、丙烯酸酯、共轭1,3-二烯和炔烃的对映选择性分子间C–H碳胺化已取得显著进展，尤其借助铑催化的C–H官能团化。然而，对于累积二烯（如联烯）的不对称C–H碳胺化技术仍 largely 未被探索。尽管联烯已被证明可作为C–H官能团化反应中的有效偶联伙伴，但联烯的对映选择性碳胺化仍是一个尚未解决的科学挑战。相比于烯烃的碳胺化，联烯的碳胺化存在多个关键难点：首先，在不对称1,3-二取代联烯的两个正交π键上同时且选择性地加成碳片段和氮片段，需要精确控制区域选择性、化学选择性和立体选择性；同时，转化过程中需严格控制环化、质子去金属化或β-氢消除等竞争过程。此外，使用具有固有轴手性的外消旋联烯作为偶联伙伴还引入了两种不同的机理挑战：若攻击联烯的中心碳原子，会形成金属-π-烯丙基中间体，两种对映体通过动态动力学不对称转化（DYKAT）汇聚生成手性烯丙基胺；若攻击联烯的任一端基碳，则形成金属-烯基中间体，此时可设想动力学拆分过程，其中匹配的联烯对映体优先反应，而不匹配的对映体保持未反应。形成金属-π-烯丙基或金属-烯基中间体的路径受联烯电子和空间特征、底物导向基团性质以及手性金属催化剂选择的影响。除了一例Rh^III催化的非手性分子间C–H碳胺化（使用非手性三取代磺酰基联烯和N-苯氧基酰胺得到烯丙基胺）外，其他反应——尤其是联烯的对映选择性C–H碳胺化——迄今尚无报道。近年来，地球丰产3d金属钴催化的不对称C–H官能团化已成为贵金属Rh^III和Ir^III方法的替代方案。其中，高价环戊二烯基Co^III配合物展现出卓越的选择性，可与Rh^III配合物的反应性互补，并开辟了新的反应机会。鉴于当前联烯C–H碳胺化方法的匮乏，研究人员旨在开发钴催化的外消旋1,3-二取代联烯的对映选择性分子间C–H碳胺化。因此，将手性环戊二烯基钴催化的C–H官能团化应用于此前无法实现的联烯不对称C–H碳胺化，是一项重要的研究进展。

**研究内容与结论**

研究人员开发了一种CpxCo^III催化的高度区域选择性、化学选择性和对映选择性分子间C–H碳胺化反应，使用外消旋联烯酯与N-苯氧基异丁酰胺作为底物。该方案能够快速获得多种手性γ-取代-β-烯胺酯，具有优异的对映选择性（>99:1 er）和E/Z选择性（>20:1）。所得产物可在催化剂控制下进行非对映选择性还原，得到具有两个连续立体中心的β-氨基酯。该过程通过动力学拆分途径进行，可优化用于联烯回收，获得对映体富集的联烯，选择性因子最高达138。研究的实用性通过拆分甲基-(R,E)-(?)-十四碳-2,4,5-三烯酸酯（雄性豆象信息素）得到展示。

**关键技术与方法**

研究人员主要采用了以下关键技术方法：手性环戊二烯基钴(III)配合物（CpxCo^III）催化的C–H活化反应；以N-苯氧基异丁酰胺作为碳氮双官能团化试剂；使用六氟锑酸银（AgSbF₆）或六氟磷酸银（AgPF₆）作为卤化物攫取剂；采用新戊酸四丁基铵（Bu₄NOPiv）和磷酸钾（K₃PO₄）作为碱；以六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂；通过动力学拆分实现对映体富集联烯的回收；产物衍生化中使用了铑/单齿亚磷酰胺催化氢化方法，以及分子内环化构建色满骨架；立体化学确定采用单晶X射线晶体学分析。

**反应条件优化**

研究人员以N-苯氧基异丁酰胺1a和rac-联烯酯2a为模型底物进行条件筛选。使用Cp*Co(CO)I₂在TFE溶剂中于23 °C反应，仅获得36%产率的目标碳胺化产物3aa。使用(Cp*RhCl₂)₂作催化剂时产率仅为23%，表明钴催化剂具有反应性优势。二取代手性Cpx配体的催化剂Co1完全无效。而三取代CpxCo^III配合物Co2（R = iPr）以43%产率和99:1 er给出产物；更 bulky 的Co3（tBu）产率略有提高至45%，er进一步提升至>99:1。催化剂Co4在保持优异选择性的同时将产率提高至53%。使用Co4并将溶剂更换为HFIP后，产率提高至68%且er保持>99:1。筛选不同银盐（AgOTf、AgBF₄、AgPF₆）对反应影响不大。使用AgPF₆时浓度提高至0.4 M得到67%产率。将CsOPiv替换为Bu₄NOPiv后产率提高到76%。AgPF₆用量从20 mol%增至25 mol%后产率提高至80%。最后，增加联烯酯2a的用量，以87%产率和>99:1 er获得单一双键异构体3aa。

**底物范围**

在优化条件下，研究人员考察了底物适用范围。苯氧基异丁酰胺对位取代基的电子性质变化（如甲基、叔丁基等给电子基团，三氟甲基、酯基等吸电子基团）均不影响反应活性和选择性，相应产物3ba–3fa获得良好产率和超过99:1 er的对映选择性。对位卤素取代的底物（1g–1i）也能耐受并给出相似的高对映选择性。间位取代底物1j、1k与联烯2a反应得到单一区域异构体产物3ja、3ka。邻位氟取代的苯氧基异丁酰胺1l顺利反应得到82%产率和99:1 er的产物3la。邻位甲基取代底物1m反应活性较低，产物3ma产率降低但选择性仍保持99:1 er。3,4-二甲基取代底物1n给出72%产率和99.5:0.5 er的产物3na。萘氧基异丁酰胺1o给出萘酚产物3oa且对映选择性未受影响。酪氨酸衍生物1p与联烯2a发生完全非对映选择性的碳胺化，产物3pa以79%产率和极高的非对映选择性（99.5:0.5）获得；使用相反构型的手性钴催化剂ent-Co4得到另一非对映体dia-3pa，同样具有优异非对映选择性，证明转化完全受催化剂控制。对于底物1a–1p，碳胺化产物均以高产率、高对映选择性（>99:1 er）和高E/Z选择性（>20:1）获得。值得注意的是，将异丁酰胺基团更换为氨基甲酸酯会逆转E/Z选择性，使Z-选择性碳胺化产物成为主要产物。Cbz保护的苯氧基胺1q给出相应化合物3qa，Z/E比为3.3:1；甲基苯氧基氨基甲酸酯1r给出3ra，Z/E比为3:1；Fmoc-氨基甲酸酯1s给出3sa（Z/E=5.2:1），均保持高对映选择性。对联烯底物的考察显示：将联烯的乙酯替换为叔丁酯（2b）或苄酯（2c）不影响反应结果；联烯酰胺2d参与反应得到99.5:0.5 er的3ad；联烯基膦酸酯2e顺利反应以71%产率和98.5:1.5 er得到乙烯基膦酸酯3ae。带有甲基（2f）、较长烷基链（C₈H₁₇）（2g）、苯乙基（2h）和苄基（2i）取代的联烯酯均适用，相应产物3af–3ai保持高产率和高对映选择性。苯基取代联烯酯（2j）因位阻导致产率下降，但er仍为99:1；环丙基取代联烯酯（2k）同样获得中等产率（40%）和99.5:0.5 er。γ-位含有烷基酯（2l）、烷氧基醚（2m）、烷基氯（2n）和烷基邻苯二甲酰亚胺（2o）官能团的联烯酯均成功参与碳胺化。通过3ao的单晶X射线晶体学分析确定了绝对构型为(R)，双键几何构型为(E)。含有额外末端烯烃的联烯酯2p仅联烯官能团参与反应，未观察到末端烯烃的碳胺化。使用略微修改的条件，1,3-二丙基联烯2q也发生反应，以71%产率和99.5:0.5 er获得产物3aq。对于无电子偏向的1-甲基-3-戊基联烯（2r），反应得到3.9:1的区域异构体混合物3ar和3ar′，总产率61%，两种产物均具优异对映选择性，主要区域异构体3ar来自空间位阻较小的甲基取代联烯双键的官能化。环状外消旋联烯2s也能参与反应。此外，含有联烯官能团的甲虫信息素2t在该反应条件下得到61%产率（E型）的产物3at，er为99.5:0.5。

**机理研究与动力学拆分**

研究人员提出了可能的催化循环：钴催化剂与底物1a的氮原子配位，通过CMD型邻位C–H活化生成钴环中间体I。随后存在两条可能的路径：路径A中，中间体I强烈区分联烯对映体，几乎只让匹配的联烯对映体2a配位并在联烯最活泼的端基碳上发生迁移插入，形成钴-烯基中间体II，此步决定区域选择性和E/Z选择性（有利于E构型且钴位于酯基远端）；随后还原消除和N–O键氧化加成生成中间体III，最终质子化释放产物3aa并再生催化剂。在此情景中，不匹配的联烯对映体在反应中富集。路径B涉及联烯在反应条件下的原位外消旋化，从而维持匹配对映体的浓度，实现动态动力学拆分。为区分两种机理，研究人员进行了控制实验：使用两当量外消旋联烯2a与1a反应20小时后，回收42%未反应联烯（92:8 er），同时得到40%产率和99.5:0.5 er的产物3aa。联烯的光学纯度提高表明反应遵循动力学拆分（路径A）。进一步优化反应条件（使用0.6当量1a）使联烯回收率提高至40%，er改善至97.5:2.5。外消旋化研究中，将光学活性的(S)-2a分别暴露于[Co4]和ent-[Co4]，在缺少底物1a的标准条件下，光学纯度仅损失很小，联烯分别以65%和57%产率回收。这些结果排除了动态动力学拆分路径B，确认反应经由动力学拆分路径A进行。

基于此，研究人员将该方法应用于联烯的动力学拆分。联烯乙酯2a经拆分后以40%产率回收(S)-2a，er为97.5:2.5，对应选择性因子22。苄酯底物2c回收联烯的er略降。联烯膦酸酯2e以极佳的选择性因子138被拆分。苯乙基（2h）和苄基（2i）取代联烯酯分别以41%和40%产率回收，er为95:5和96:4。含烷基酯取代的联烯2l以99.5:0.5 er回收，s因子为116。烷基氯（2n）和邻苯二甲酰亚胺（2o）取代联烯酯分别以97:3和93.5:6.5 er回收。通过对比已知手性联烯2c的旋光数据，回收联烯的绝对构型被指定为S。为了展示合成实用性，该方法被用于拆分外消旋联烯酯rac-2t，得到甲基-2,4,5-十四碳三烯酸酯。使用Co4催化剂获得非天然对映体(S,E)-(+)-2t，产率33%，er为99:1；使用ent-Co4催化剂得到天然对映体昆虫信息素(R,E)-(?)-2t，产率34%，er为97.5:2.5。两种拆分产物的绝对构型通过与文献旋光值对比确认为(R,E)-(?)-2t。

**产物衍生化与合成应用**

研究人员进一步考察了碳胺化产物的合成应用。采用Rh(COD)₂BF₄和单齿亚磷酰胺配体(S)-5的氢化方法，将3aa转化为β-氨基酯4a，产率69%，单一非对映体；使用(R)-5则得到另一非对映体4b，非对映选择性>20:1，证明选择性完全受催化剂控制。该方法对选定的底物同样有效，得相应β-氨基酯4c–4e，产率71–82%，非对映选择性全部>20:1。通过4d的单晶X射线晶体学分析，新生成立体中心的绝对构型被指定为(S)。此外，利用转化中形成的游离酚羟基，对3an（99.5:0.5 er）进行分子内环化，以67%产率得到4-取代色满6，对映选择性未受影响。

**讨论与结论**

研究人员开发了一种高效的CpxCo^III催化的外消旋联烯高度区域选择性、化学选择性和对映选择性分子间C–H碳胺化反应。在该方案中，N-苯氧基异丁酰胺作为碳和氮双官能团来源。多种含有不同电子取代基的苯氧基异丁酰胺均与该碳胺化过程兼容。该转化直接提供了合成上重要的手性γ-取代-β-烯胺酯，具有优异选择性（>99:1 er和>20:1 E/Z），并可转化为具有两个连续立体中心的β-氨基酸衍生物。该反应方案适用于多种联烯，包括联烯酰胺、联烯膦酸酯、二烷基取代联烯以及环状联烯。此外，该反应被扩展至动力学拆分途径，获得对映体富集的联烯（er最高99.5:0.5，s因子最高138）。该拆分方法成功用于获得甲基-反式-2,4,5-十四碳三烯酸酯（雄性豆象Acanthoscelides obtectus信息素）的两种对映体。综上所述，该研究填补了联烯对映选择性C–H碳胺化的空白，展示了3d金属钴催化剂在该类转化中的巨大潜力，并为手性联烯的动力学拆分提供了新策略。