1,3-苯二炔合成子的化学选择性生成

《The Journal of Organic Chemistry》：Chemoselective Generation of the 1,3-Benzdiyne Synthon

　　

报道了一种多功能的1,3-苯二炔前体，能够在温和条件下于同一芳香环上实现芳炔三键的化学选择性、依次生成。这是通过一个同时带有碘鎓单元——可通过去质子化途径生成一个芳炔三键——以及一个“Kobayashi”型邻硅基芳基三氟甲磺酸酯单元——可通过氟化物释放第二个芳炔三键——的单一芳香环实现的。每个三键均发生区域选择性捕获。DFT研究揭示了每个芳炔体系中高至非常高的基态畸变水平。该方法利用芳炔的独特反应性，构建了用于下一步反应的宝贵的氟化物活化前体骨架。这一策略为获取通常难以生成的1,2,3,4-取代模式提供了模块化途径。

#### 研究背景与问题

芳炔（aryne）作为高反应活性中间体，其在（杂）芳香环相邻碳原子上引入取代基的能力，使其成为合成化学中的强大工具。通过芳炔三键的捕获反应，可以在芳香环上区域选择性地引入第13族（triel）、第14族（adamantogen）、第15族（pnictogen）、第16族（chalcogen）及卤素等多种官能团。这一多功能性极大地受益于氟化物（fluoride）或温和碱可活化的便捷前体的开发。然而，制备能够实现这种多功能性的精细芳炔前体往往十分费力，许多新型芳炔转化反应仍仅在少数简单骨架上进行展示，这限制了芳炔化学在复杂分子合成中的进一步应用。

#### 研究目的与设计

为超越传统的邻位双官能团化，研究者们探索了多种生成苯二炔（benzdiyne）和苯三炔（benztriyne）合成子的策略。其中，1,3-苯二炔合成子的制备方法尤为稀缺，且大多依赖剧烈条件（如NaNH?、BuLi等强碱）或需要额外步骤预先制备各前体组分。尽管已有氟化物温和活化的先例，但区域选择性面临挑战。

作为回应，本研究设计了一种新型1,3-苯二炔前体**8**（Figure 1）。该前体同时包含一个碘鎓单元（iodonium unit），可通过区域选择性去质子化生成芳炔**9a**；以及一个“Kobayashi”型邻硅基芳基三氟甲磺酸酯单元（ortho-silylaryl triflate unit），可通过氟离子活化生成芳炔**9b**。该设计要求两个芳炔三键能在温和条件下被化学选择性且依次释放，从而规避传统方法中需要强碱或多步预制备的局限。前体**8**可由本课题组及Hosoya课题组此前报道的多功能硼基Kobayashi型芳炔前体**7**出发，经4步反应以61%的总产率便捷制得，其对甲苯磺酸根抗衡离子使其易于沉淀纯化。

#### 理论预测与条件优化

初步DFT计算（PBEh-3c水平）显示，芳炔**9a**中C1和C2位内角的畸变程度显著（Δθ = θ_C1 – θ_C2 = 23.8°），根据Garg和Houk的芳炔畸变模型（Aryne Distortion Model），这预示着在亲核捕获反应中C1位具有极高的区域选择性。相比之下，**9b**的C1位畸变仅Δθ = 3.9°，预示区域选择性较差，凸显了远程区域控制基团影响的显著减弱。

研究者起初尝试使用多种氟源（CsF、Me₄NF和Bu₄NF）从**8**生成并捕获**9b**，但均得到复杂混合物，其中还伴有碘鎓基团的ipso取代副反应。随后，通过实验设计（DoE）方法优化的条件，成功实现了**9a**的生成，并能与一系列芳炔捕获剂（arynophiles）**10**发生反应（Scheme 2）。研究优先选择双官能团化捕获剂，以避免从**9a**中消除三氟甲磺酸酯而回归到“接力”（relay）方法学的循环，同时避免简单亲核试剂引发的复杂机理过程。该策略的另一优势在于可直接构建1,2,3,4-四取代芳烃——这类骨架结构通常难以获得。

#### 主要研究结果

##### Scheme 2：碱活化捕获反应

在优化条件下（KOtBu为碱，MTBE为溶剂，20 °C），多种芳炔捕获剂与**9a**发生反应。与**10a–e**反应得到相应的[4+2]环加成产物**11a–e**，产率中等至良好。值得注意，非对称的3-溴呋喃（**10c**）反应得到可分离的异构体混合物**11c**和**11c'**，区域异构体比例（rr）为3:1，这是芳炔区域选择性[4+2]环加成的罕见案例。产物**11d**（由异苯并呋喃**10d**反应获得，产率63%）是此前报道的并苯类结构单元的类似物，且带有Kobayashi型前体单元，为多环芳烃（PAHs）的自下而上合成提供了新选项。1,3-偶极捕获剂**10f–h**反应生成产物**11f–h**，产率最高可达73%，且均表现出C1位的专一区域选择性，与DFT预测的高度畸变一致。此外，产物**11i**（含3-取代吡啶单元）由**10i**经氧初始攻击后的重排获得。产物**11a–i**代表了一类新型的1,2,3,4-取代芳烃及新颖的Kobayashi型前体，有望缓解氟化物活化芳炔前体结构多样性不足的长期瓶颈。

##### Scheme 3：氟化物活化与后续捕获

为进一步展示**11**类前体的实用性，研究者研究了其经氟化物活化生成新型芳炔**12a–g**的捕获反应（Scheme 3）。计算得到的Δθ值遵循电负性原子邻近和稠合杂环效应的常规趋势。芳炔**12c**与3-苯基斯德酮（3-phenylsydnone）反应，以58%的产率得到**13a**，区域异构体比例为1.5:1；而**12c'**与4-碘苯胺反应获得更高的7:1区域选择性（产物**13b**），这与溴原子更靠近三键的位置效应一致。芳炔**12d**与重氮乙酸甲酯反应，以55%产率唯一得到吲唑产物**13c**。芳炔**12e、12f和12g**分别生成捕获产物**13d–f**，产率中等至良好（50–75%），区域选择性遵循芳香胺亲核试剂（**13e**，11:1 rr）、烷基胺（**13d**，6:1 rr）和苯硫酚（**13f**，>2:1 rr）的既有趋势。对于4-碘苯胺衍生物**13b、13e、13g和13h**，区域选择性随芳炔**12c'、12e和12g**的Δθ计算值增大而提高，尽管**12e**的区域选择性略低于预期。产物**13a**和**13c**展示了该方法获取传统上难以合成的1,2,3,4-四取代芳烃骨架的独特优势。

#### 讨论与结论

本研究成功设计并激活了新型1,3-苯二炔前体**8**，其可由市售的Kobayashi苯炔前体方便制得。该前体的独特之处在于其两个芳炔前体单元能在温和条件下被化学选择性激活，从而利用多样的芳炔捕获反应来精细化Kobayashi前体骨架（化合物**11a**至**11i**）。随后的氟化物激活生成了此前无法获取的新型芳炔库（**12**）及其衍生物，包括含1,2,3,4-取代模式的产物。研究者预计，化学选择性苯二炔生成策略将在生物活性化合物库的合成以及传统上难以触及的化学空间的探索中得到更广泛应用。关于这些及相关体系中区域控制的精细化研究正在其实验室持续进行中。