质子泵抑制剂诱导急性肾损伤和慢性肾脏病的潜在机制研究进展

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：Research Progress on the Potential Mechanisms of Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Disease Induced by Proton Pump Inhibitors

　　

质子泵抑制剂（PPIs）是广泛用于消化性溃疡的抑酸药物；然而，其广泛使用已导致多种不良肾脏事件。在这些事件中，最常见的急性肾损伤（AKI）形式是急性间质性肾炎（AIN），这是一种临床表现。多项临床试验和队列研究表明，PPIs与AKI的诱导之间存在显著关联；然而，PPIs导致AKI的发病机制尚不清楚。本文综述了PPIs引起AKI的潜在机制并提出了新的假说。我们认为PPIs通过多种机制的联合作用导致AKI的发生。通过检索和回顾PubMed和Embase数据库，最终纳入并回顾了29项研究，结果表明PPIs诱导AKI的机制主要与氧化应激、免疫反应、炎症反应、线粒体损伤、钙超载以及诱导细胞坏死有关。此外，肾小管细胞坏死可导致小管间质纤维化和肾单位进行性丢失。长期随访观察还表明PPIs可促进AKI向慢性肾脏病（CKD）进展。因此，本文还将探讨PPIs与CKD之间的潜在关联。

引言

急性肾损伤（AKI）以肾功能快速丧失为特征，其诊断依据2012年KDIGO AKI临床实践指南[1]。临床上以血清肌酐（Scr）在48小时内升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L），或7天内升高至基线值的1.5倍以上，或≥6小时内出现少尿来衡量。一项对北美、北欧和东亚高收入国家AKI发生率的荟萃分析显示，成人AKI合并发生率为21.6%（95%置信区间（CI）：19.3–24.1），儿童AKI为33.7%（95% CI：26.9–41.3）。成人AKI相关合并死亡率为23.9%（95% CI：22.1–25.7），儿童为13.8%（95% CI：8.8–21.0）[2]。全球AKI的流行病学和结局表明，感染、脓毒症和使用肾毒性药物在几乎所有国家都是AKI的常见危险因素[3]。药物肾毒性是AKI的主要致病因素之一，因为机体依赖肾脏从血液中排出代谢废物和代谢产物，肾脏容易因直接暴露于药物和代谢产物而遭受肾毒性损伤。药物肾毒性对肾脏的不良反应在早期阶段难以诊断；直到引起Scr快速升高和肾小球滤过率快速下降时才能被发现。药物引起的急性肾损伤（DI-AKI）可损害血管系统、肾小球、肾小管和间质，其常见发病机制包括直接药物肾毒性、炎症免疫反应、阻塞性病变、代谢紊乱和血流动力学效应[4]。DI-AKI可分为四种表型：急性血管疾病、急性肾小球疾病、急性肾小管损伤/坏死和急性间质性肾炎，但通常药物引起的AKI分为急性肾小管坏死（ATN）和AIN两种类型[5]。DI-AKI约占住院患者所有AKI病例的19%–26%[6]。

质子泵抑制剂（PPIs）广泛用于治疗消化性溃疡、上消化道出血和幽门螺杆菌感染的抑酸治疗。然而，其肾毒性仅在近年来才受到关注，不良肾脏结局包括AKI、ATN、慢性肾脏病（CKD）和肾脏疾病进展。在一项中国医院获得性AKI的多中心横断面调查中[7]，共诊断1960例医院获得性AKI病例，其中735例为DI-AKI（37.50%，735/1960），院内死亡率分别为13.88%和54.34%。在这些病例中，共有1642种药物与AKI相关，PPIs是与DI-AKI相关的10种药物中第三大相关药物（10.48%，172/1642）。首例报告的PPI诱导的AKI由AIN发展而来，在肾间质中发现多种浸润性炎症细胞，PPI诱导的AIN（PPI-AIN）可能是一种特异性免疫反应或药物超敏反应[8]。一项荷兰队列研究表明，与非PPI使用者相比，PPI使用者低镁血症的风险更高，而低镁血症与内皮功能障碍、氧化应激和肾间质炎症有关，提示低镁血症可能与PPI-AIN相关[9–11]。目前已有多项队列研究、动物实验和病例报告研究PPI-AKI。Corsonello总结了PPIs可能的全部不良效应[12]，其中肾脏部分仅提及小管间质炎症作为PPIs导致肾损伤的潜在机制；然而，综合机制尚不清楚。

本研究中，我们综述并总结了PPI-AKI的发生率及其多种潜在机制。

方法

我们对PubMed和Embase等电子数据库进行了系统检索，以确定以PPIs为AKI原因的研究。以下两个术语的组合被用作检索词："PPIs"或"proton pump inhibitors" AND "acute kidney injury"或"kidney injury"或"nephrotoxicity"。纳入标准为与主题相关的全文英文文献。指定的排除标准如下：(a) 病例报告、临床研究、病例系列、社论和综述；(b) PPIs与其他药物联合使用；(c) PPIs的代谢产物；(d) 非英文文献；(e) 检索年份范围为2016–2022年。我们额外补充了一些2016年之前的重要相关文献。文献检索过程的总结见图1。

结果

研究特征与机制

最终共纳入29项潜在相关研究，其中12项队列研究、3项数据挖掘研究、4项临床与实验研究和10项其他相关研究。11项研究纳入AKI发生率分析，并符合纳入和排除标准（图1）。在表1中，所有11项研究均为队列研究。对于数据挖掘研究，由于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中未纳入无肾脏不良事件的PPI使用者，因此无法计算PPI使用导致的AKI发生率。这些研究报告了不同国家PPI使用导致的AKI发生率、不同PPI类型使用导致AKI的相对风险大小，以及PPI使用导致AKI和CKD的比较风险。根据这些研究的结果，PPI使用与AKI发生之间存在高度相关性。PPIs还可引起AKI向CKD进展。根据临床和实验研究，PPIs诱导AKI的途径主要引起肾脏间质炎症和肾小管细胞坏死。

表1 不同人群中PPI使用导致AKI的队列研究

作者 | 研究期间 | 人群 | 国家 | RR（95% CI） | 发生率
---|---|---|---|---|---
Leonard等[13] | 2012 | 27,982 | 英国 | 1.05（0.97–1.14） | 4.61%（765/16,593）
Li等[14] | 2013–2015 | 11,496 | 中国 | 1.36（1.20–1.55） | 17.07%（1962/11,496）
Liu等[7] | 2014 | 1642 | 中国 | / | 10.48%（172/1642）
Antoniou等[15] | 2015 | 290,592 | 加拿大 | 1.47（1.06–2.04） | 0.61%（1787/290,592）
Lazarus等[16] | 2016 | 248,751 | 美国 | 1.31（1.22–1.42） | 6.79%（16,900/248,751）
Lee等[17] | 2016 | 3725 | 美国 | 1.02（0.92–1.11） | 20.05%（747/3725）
Ikuta等[18] | 2005–2017 | 219,082 | 日本 | 2.79（2.06–3.79） | 0.14%（317/219,082）
Avinash[19] | 2017 | 175 | 印度 | / | 10.86%（19/175）
Cho等[20] | 2018 | 934 | 韩国 | 1.46（1.05–2.02） | 16.50%（154/934）
Hart等[21] | 2019 | 16,593 | 美国 | 4.35（3.14–6.04） | 0.89%（148/16,593）
Sutton等[22] | 2019 | 21,643 | 美国 | 2.12（1.64–3.1） | 27.72%（6000/21,643）

关于机制，PPIs通过氧化应激、免疫反应、炎症反应、线粒体损伤、钙超载以及诱导细胞坏死的作用或效应来诱导AKI。此外，我们推测了其他可能的机制（图2），我们将在本节后续部分进行讨论。这些机制的详细描述如下。

图2展示了PPI-AKI的八种潜在机制：氧化应激、半抗原/免疫复合物、直接肾毒性、钙超载、肾损伤标志物、低镁血症、诱导细胞坏死和细胞焦亡。这些机制之间存在许多交叉作用，其相互效应导致肾小管和肾间质细胞损伤，从而诱导AKI的发生。↑上调；↓下调。

氧化应激与线粒体损伤

PPI诱导的肾细胞死亡与活性氧（ROS）产生增加密切相关，PPIs诱导强烈的氧化应激[23,24]，大量细胞内ROS产生，主要来自线粒体和黄素腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶。同时，大量ROS的产生导致脂质过氧化，可改变细胞流动性和通透性，从而造成细胞损伤[25]。ROS还可造成线粒体损伤，使线粒体无法维持细胞氧化还原和能量稳态，如线粒体功能障碍和线粒体膜丢失，导致线粒体通透性转换（MPT）和促凋亡蛋白释放，诱导细胞死亡[26–28]。肾小管细胞富含线粒体，AKI主要影响肾小管；肾小管线粒体稳态的改变是AKI的重要标志[29,30]。ROS直接影响蛋白质和DNA合成及细胞修复机制，而肿瘤坏死因子（TNF-α）和转化生长因子-β（TGF-β）的增加也具有细胞毒性，导致肾小管毒性损伤[31]。ROS通过增强炎症促进肾组织纤维化进程；炎症和纤维化又将增加ROS产生，形成导致严重肾损伤的恶性循环[28]。

PPIs可通过抑制溶酶体膜H?/K?-ATP酶和溶酶体水解酶活性引起溶酶体碱化，同时降低细胞内ATP水平，而ATP的显著下降可导致线粒体损伤[32,33]。线粒体功能障碍和溶酶体水解酶活性降低均产生破坏性氧化应激物质——ROS，通过直接肾毒性导致肾小管细胞死亡[30]。因此，可以推断PPIs引起的细胞内ATP水平降低与氧化应激产物ROS的联合作用是导致肾小管细胞死亡的协同因素。

炎症与免疫

对25例PPI-AIN患者进行的肾活检显示，所有患者均具有急性肾小管炎症和间质炎症特征，伴随大量炎症细胞浸润，且无肾小球受累[34]。炎症细胞和细胞因子主要为CD4?淋巴细胞、单核细胞和白细胞介素（IL）-17，提示炎症可能是由辅助性T细胞（Th）17介导的，而Th17产生的IL-17与肾细胞的直接接触可能导致肾小管和间质细胞损伤。

PPIs及其代谢产物可能沉积在肾小管基底膜上，作为半抗原与某些大分子蛋白质结合产生免疫原性[35]，诱导免疫反应。该过程导致巨噬细胞和成纤维细胞的激活以及大量中性粒细胞浸润肾间质[36]。此外，多种炎症细胞因子的产生及其与肾组织的直接接触导致严重肾损伤。

PPIs及其代谢产物可能由于宿主体内代谢缓慢而在循环中停留时间过长，持续刺激机体产生抗体并与其结合，形成中等大小的循环免疫复合物，引起Ⅲ型超敏反应，激活补体，产生致敏毒素和招募中性粒细胞等，引起炎症反应和肾损伤。

PPIs可引起低镁血症，研究表明低镁环境下肾内皮细胞激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，而炎症细胞因子IL-8和TNF-α产生增加可导致肾小管内皮细胞坏死[37]。因此，低镁血症通过诱导促炎效应导致肾小管内皮细胞功能障碍或肾间质炎症，从而导致AKI的发生。

钙超载

研究表明，在不同PPIs作用下，人胚胎肾细胞和大鼠肾小管导管上皮细胞的细胞内Ca2?浓度和肾细胞活性被抑制，并与PPIs浓度呈正相关。其机制可能是PPIs通过抑制细胞内Na?和K?-ATP酶活性增加细胞内Ca2?浓度，导致细胞内Ca2?超载，激活p38MAPK通路，引起炎症反应[38–40]。此外，还增加胱天蛋白酶3（caspase 3）蛋白的表达，这与凋亡相关，以及内皮素-1（ET-1）的表达，后者引起血管收缩和缺血，导致肾小管损伤，并在AKI中升高[41]。因此，Ca2?超载可能是PPIs引起AKI的机制之一。

诱导细胞坏死

Ye等通过使用顺铂并每日连续给予兰索拉唑（LPZ，一种常见PPI）在小鼠中诱导AKI。结果显示，LPZ显著加重顺铂诱导的AKI后的肾损伤，Scr和血尿素氮进一步升高[42]。与单独使用顺铂处理的对照组相比，LPZ增加了肾小管坏死细胞数量，而非顺铂诱导的凋亡。从Bax/Bcl-2比值来看，PPI上调了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达并下调了促凋亡蛋白Bax的表达。坏死细胞在电子显微镜下形态肿胀和破裂，这与正常凋亡导致的皱缩细胞形态不一致。

同时，促炎因子和炎性细胞的mRNA表达检测显示，核苷酸寡聚化结构域样受体3（NLRP3）、IL-1β、TNF-α的mRNA表达上调以及中性粒细胞浸润增加，揭示了PPI诱导AKI的作用机制之一，即通过促炎效应导致肾小管细胞发生坏死而非凋亡。这一发现与PPI-AIN患者肾活检结果一致，即活检显示无肾小球受累，但肾小管和间质存在炎性浸润。Miguel的实验表明，奥美拉唑可诱导人和小鼠近端肾小管细胞发生坏死，并观察到空泡化和染色质不规则凝集等坏死特征。[24] 虽然观察到凋亡相关蛋白Caspase-3的微弱激活，但坏死性凋亡抑制剂（Necrostatin-1）或铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）均未阻止奥美拉唑诱导的细胞死亡，提示PPIs诱导的细胞死亡为坏死而非凋亡，这与Ye等人的实验结果一致。在肾小管细胞中，奥美拉唑还增加了肾损伤和氧化应激标志物（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和血红素氧合酶-1（HO-1）的表达。因此，PPIs诱导AKI的机制可能与通过促炎效应和氧化应激诱导肾小管细胞坏死有关。

PPIs、CKD与肾纤维化的关系

长期使用PPI与CKD风险升高相关。[43] 一项包含10项观察性研究的Meta分析显示，与非PPI使用者相比，PPI使用者发生CKD的风险比（RR）为1.35（95% CI：1.15–1.56），p < 0.001。[44] 对多项观察性研究和队列研究进行分析后，我们发现PPI使用与CKD事件的发生和进展之间存在强关联。高剂量或长期使用任何类型的PPI均可增加CKD事件的风险，尤其在给药3个月后更为明显。[45] 中国台湾的一项病例对照研究显示，与从未使用PPI者相比，PPI使用者发生CKD的比值比（OR）为1.41（95% CI：1.34–1.48），且所有主要类型的PPI均与CKD事件相关。[46] 巴西一项回顾性队列研究纳入199例CKD患者，其中42.7%为PPI使用者。经回顾分析后，PPI使用者的CKD进展比例高于非使用者，风险比（HR）为7.34（95% CI：3.94–13.71）。[47] 一项前瞻性队列研究得出了类似结果，对使用PPI的CKD患者进行随访发现，多名患者发生AKI或CKD进展。CKD进展与PPI处方相关的校正HR为1.74（95% CI：1.26–2.40）；AKI与PPI处方相关的校正HR为2.89（95% CI：1.91–4.38）。[48]

美国一项回顾性数据库研究显示，PPI使用的总加权患病率为8.7%。[49] PPI使用率因种族而异，因此患病率也会因种族不同而存在差异，这可能是同一国家或不同国家的研究中患病率存在差异的原因之一。不同种族群体中PPI代谢的差异可能是另一原因。

PPI-AKI是PPIs导致CKD事件和CKD进展的基础，而非PPIs的直接结果。我们推测PPIs导致CKD事件和CKD进展可能通过两条途径：肾间质纤维化和肾小管内皮功能障碍（图3）。PPIs导致AKI时会产生细胞因子TGF-β，参与组织损伤反应的调节。[50] TGF-β是纤维化和瘢痕形成的主要驱动因子，最终导致肾衰竭。TGF-β还在多种导致肾纤维化的机制中发挥重要作用。[51,52]

打开多媒体模态图3。

打开多媒体模态药物诱导的低镁血症和TGF-β升高是促进CKD进展的两个主要方面。TGF-β是肾纤维化的重要调节因子，通过四条途径促进肾纤维化的进展。低镁血症伴随的一系列变化将导致肾小管内皮功能障碍。肾纤维化和肾小管内皮功能障碍最终导致CKD的发生。ROS：活性氧；CKD：慢性肾脏病。

PPI-AIN或PPI-ATN导致的细胞损伤会引起纤维化基质沉积和成纤维细胞增殖。最初，这种沉积可能有助于组织修复，轻度损伤时纤维化基质可在组织修复过程中被吸收。[53] 然而，严重损伤会导致过度沉积，破坏并替代正常肾脏结构，导致肾衰竭。PPIs加剧复发性AIN的发展。持续炎症和反复的肾损伤与修复循环也可加速肾间质纤维化和CKD的进展。[54]

肾间质纤维化是CKD的主要病理机制，其特征为肾间质成纤维细胞增殖和细胞外基质（ECM）过度沉积，破坏并替代正常肾脏结构，导致肾衰竭。[53] 肾间质纤维化可能通过四条信号通路进行调控：Notch/Jagged、TGF-β/Smad、TGF-β/STAT3和TGF-β/p53。一些实验研究表明，TGF-β可诱导人肾小管上皮细胞（HK-2）中Jagged1的表达，且Jagged1表达随着肾间质纤维化的发展而增强。[55,56] TGF-β首先通过Smad介导，然后间接激活Notch/Jagged信号通路，从而诱导肾上皮-间充质转分化（EMT），EMT在肾小管间质纤维化的发展中起关键作用。[57] 近期证据还表明，TGF-β/Smad信号通路通过表观遗传相关机制调控肾纤维化，[58] 并涉及与Notch/Jagged信号通路的串扰。一项体外研究显示，TGF-β通过STAT3信号通路促进HK-2细胞发生纤维化变化，主要纤维化指标为胶原蛋白和纤连蛋白。[59] P53促进肾小管细胞凋亡并抑制增殖，AKI后上皮细胞生长停滞和肾纤维化的发展涉及TGF-β/p53信号通路。[60] PPIs引起的强烈氧化应激会产生大量ROS，而TGF-β触发的p53磷酸化以及多种促纤维化基因表达上调依赖于ROS的快速产生。[51]

肾小管内皮功能障碍影响肾重吸收、分泌和排泄功能，导致CKD发展。PPI使用可能通过多种机制导致内皮功能障碍，包括内皮细胞溶酶体功能障碍和酶活性受损、一氧化氮（NO）合成减少以及超氧阴离子产生增加。[61] 此外，PPIs引起的低镁血症通过诱导促炎效应、分泌促动脉粥样硬化因子以及增加血小板聚集形成血栓，导致肾小管内皮细胞功能障碍。[62] 意大利一项研究显示，长期服用PPI的患者中有36%入院时存在低镁血症，且低镁血症患者的CKD患病率高于健康患者（18.6% vs. 8.0%，p < 0.05）。[63]

PPI使用导致AKI和CKD的风险比较

北欧卫生系统的一项回顾性分析显示，开始PPI治疗和PPI累积暴露量与CKD进展风险增加相关。[64]

Lazarus的一项研究显示，PPI使用与AKI的关联性强于CKD，[16] 使用PPI的参与者发生AKI的风险是不使用者的1.72倍（HR：1.64；95% CI：1.22–2.21；p < 0.001）；PPI使用与新发CKD相关（HR：1.45；95% CI：1.11–1.90，p < 0.001）。

Nam-Jun Cho的一项研究显示，PPI使用与AKI相关（HR：1.46；95% CI：1.05–2.02），而PPI使用持续时间与CKD发生的关联无统计学意义（HR：1.50；95% CI：0.61–3.67）。[20]

因此，PPIs与肾脏不良结局——AKI和CKD相关，且导致AKI的风险更高。

讨论

PPI-AKI的机制可能是多条通路共同作用的结果。除直接肾毒性外，免疫复合物或半抗原的形成引发免疫和炎症反应、强烈氧化应激、钙超载、肾损伤和氧化应激标志物表达升高以及低镁血症的促炎效应，我们推测还有几种潜在机制参与AKI的发生。

PPIs引起的强烈氧化应激产生的ROS和免疫反应中的细胞因子TNF-α可产生NLRP3炎症小体并激活NF-κB信号通路，导致Caspase-1激活及proIL-18/proIL-1β表达升高。这些过程引起溶酶体和线粒体损伤，诱导IL-18和IL-1β分泌，导致肾细胞或组织发生焦亡和炎性坏死。[65,66] Ye的实验中观察到了NLRP3、IL-1β和TNF-α的mRNA表达。焦亡可能是PPIs导致AKI的潜在机制之一；然而，仍需实验验证以检测NLRP3炎症小体的形成以及Caspase-1、IL-18和IL-1β表达是否增加。

PPIs诱导的NLRP3炎症小体可刺激坏死小体的修饰。该过程涉及受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3的磷酸化，进而导致混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）磷酸化，诱导膜通透性增加和细胞破裂，触发RIPK3诱导的坏死性凋亡。[67] NLRP3炎症小体激活Caspase-1后，通过Gasdermin孔分泌IL-18和IL-1β，并释放损伤相关分子模式（DAMPs）。此外，在无感染的情况下，DAMPs也可通过激活坏死性凋亡诱导RIPK非依赖性炎症反应。[68,69] 在坏死性凋亡的驱动过程中，必须抑制Caspase-8活性，因为Caspase-8可通过剪切RIPK1和RIPK3来抑制坏死性凋亡。电子显微镜下观察到坏死细胞形态为肿胀和破裂；然而，并非所有细胞皱缩都由凋亡引起。因此，坏死性凋亡也可能是PPI-AKI的潜在机制之一。

PPIs导致免疫炎症反应中TNF-α表达增加，这可能涉及TNFR诱导的细胞坏死通路，[70] 且RIPK1的激活是TNFR介导的细胞坏死通路所必需的。[71] 因此，需要检测活化RIPK1的存在。

同时，奥美拉唑引起的强烈氧化应激导致脂质过氧化，这可能涉及铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡。[72,73] 然而，在Miguel关于奥美拉唑肾小管细胞毒性的实验研究中，铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）或坏死性凋亡抑制剂（Necrostatin-1）均未阻止奥美拉唑诱导的肾小管细胞死亡。这可能是因为铁死亡和坏死性凋亡通路是PPI-AKI机制中的继发性途径，或受其他机制影响。因此，仍需通过实验验证PPIs是否导致肾小管或肾间质细胞中线粒体缩小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加以及线粒体膜破裂增加。此外，还应检测磷酸化RIPK1、RIPK3和MLKL的存在。最重要的是，必须抑制Caspase-8活性。

现有证据表明，PPIs在短期内安全有效；然而，应避免在老年人或肾功能轻度受损患者中长期或不恰当地使用PPI。此外，PPI使用者应避免联合使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、头孢菌素和氟喹诺酮类药物，因为这些药物的协同使用可显著增加AKI风险。[18] 此外，肾脏病患者必须认识到长期使用PPI带来的AKI和CKD风险。

PPI诱导的肾损伤是否与年龄相关，目前在文献和相关临床研究中尚无报道。根据临床经验，老年非肾脏病患者长期使用PPI导致AKI的概率大于其他年龄组，肾脏疾病患者亦然。

结论

PPI-AKI主要通过两条途径发生：诱导AIN（PPI-AIN）和ATN（PPI-ATN）。PPI-AKI的机制可能包括氧化应激和线粒体损伤、免疫与炎症、钙超载以及细胞坏死的诱导。

在PPI-AIN通路中，PPIs及其代谢产物可作为半抗原与大分子蛋白结合以获得免疫原性，触发免疫炎症反应。与自身抗体结合形成免疫复合物可引发III型超敏反应并触发免疫炎症反应。肾脏直接暴露于高浓度PPIs可通过直接肾毒性导致肾细胞损伤。一系列免疫炎症反应和直接肾毒性严重影响肾脏，主要表现为间质性炎症。

在PPI-ATN通路中，PPIs通过ROS产生的氧化应激过程诱导肾小管细胞坏死，导致线粒体损伤和脂质过氧化。PPIs通过引起低镁血症激活NF-κB信号通路，产生促炎效应导致肾小管细胞坏死并诱导AKI。

质子泵抑制剂（PPIs）抑制细胞内Na+/K+-ATPase活性，导致细胞内Ca2+超载，激活p38MAPK通路，促进炎症反应，增加ET-1表达，引起肾小管损伤。肾小管细胞的大规模坏死随后导致急性肾损伤（AKI）。

本研究表明，氧化应激是PPI相关AKI的主要机制。先前的研究已证实，PPIs会导致严重的氧化应激和线粒体损伤，从而导致大量肾小管细胞损伤。这与肾小管细胞中线粒体丰度的降低相一致；然而，其他机制是否为PPI相关AKI的主要机制尚不清楚，需要更多的动物或细胞实验来进一步阐明。

我们提出，PPI相关AKI的机制以氧化应激和线粒体损伤为主导，其他机制共同参与诱发和加重AKI。本研究的局限性在于相关实验研究较少，我们将在后期通过实验深入探索其机制。

关于PPIs诱导慢性肾脏病（CKD）或促进CKD进展的机制，直接证据较少。我们推测PPIs导致CKD事件和CKD进展可能通过两条途径发生：肾间质纤维化和肾小管-内皮功能障碍。TGF-β是肾间质纤维化的主要介导因子，可能涉及共四条信号通路；肾小管-内皮功能障碍可能由低镁血症引起的溶酶体功能障碍、一氧化氮生成增加以及血栓形成等多种途径所致。