乳腺癌手术后与术后慢性疼痛相关的术前静息态脑电图特征：一项前瞻性队列研究

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Preoperative Resting-State EEG Features Associated With Chronic Postoperative Pain After Breast Cancer Surgery: A Prospective Cohort Study

　　

背景：乳腺癌手术后的慢性术后疼痛在患者间存在显著差异，这可能反映了个体的神经生理学易感性。我们探讨了术前静息态脑电图（EEG）特征是否与临床上有意义的慢性术后疼痛相关。方法：在这项前瞻性队列研究中，100名计划接受乳房切除术或保乳手术的女性患者被纳入研究。因EEG采集不完整、方案变更、失访或EEG质量不佳而被排除后，共84名患者被纳入分析。术前变量包括年龄、身体质量指数、美国麻醉医师协会体格状况分级、新辅助化疗、手术方式以及腋窝淋巴结清扫（ALND）。术后3个月时，患者被分为高疼痛组（HP；数字评分量表[NRS]≥4）和低疼痛组（LP；NRS<4）。探索性分析比较了两组间的临床特征、频谱功率和功能连接。结果：27名患者（32.1%）被归为高疼痛组。高疼痛组的3个月NRS中位数[四分位距]为5[4至6]，低疼痛组为1[0至2]。乳房切除术与保乳手术（OR=3.43，95% CI：1.31-8.99；P=0.010）以及ALND与未行ALND（OR=5.75，95% CI：2.12-15.59；P<0.001）与更高的疼痛相关。术前F3、Fz和F4导联的伽马频段功率在高疼痛组患者中较高，其他频段组间无差异。涉及额叶、岛叶和扣带回区域的伽马频段连接在高疼痛组中更强。结论：术前额叶伽马活动及连接可能反映了乳腺癌手术后慢性术后疼痛的基线神经生理易感性。这些探索性组水平发现需在更大队列中进行验证。乳腺癌患者的术后疼痛受临床及生物心理社会因素影响，导致在相似的伤害性刺激（如手术）下疼痛感知存在差异。1 这种变异性使疼痛预测和管理变得复杂。2,3 疼痛源于大脑对伤害性信息和背景信息的整合与处理。4,5 研究将特定脑区神经活动与疼痛感知联系起来，活动强度通常与主观疼痛水平相对应。6 因此，理解脑活动对于掌握疼痛机制至关重要。脑电图（EEG）等技术有助于捕捉脑电位并提供关于疼痛感知的有价值见解。7 神经振荡提供了关于参与疼痛感觉、认知和情感加工方面的大脑活动时间协调的重要信息。以往在主动疼痛状态下的研究表明，伽马频段振荡与主观疼痛强度及疼痛敏感性的个体间差异相关。8,9 除区域性频谱活动外，功能连接分析可进一步表征分布于疼痛相关网络中的同步性，包括额叶、岛叶和脑干区域。10,11 这些发现表明，神经振荡和区域间连接可能反映了疼痛敏感性和疼痛调节功能的个体差异。12 然而，在本研究中，EEG是在无急性或慢性疼痛持续的患者中术前记录的。因此，术前静息态伽马活动不应被解读为直接疼痛编码信号。相反，应将其视为一种潜在的疼痛易感性基线神经生理标志物，可能与日后慢性术后疼痛的发展相关。13,14 本研究旨在探索术前静息态EEG振荡和脑功能连接是否与术后疼痛相关。我们假设术前静息态EEG特征与乳腺癌手术3个月后临床上有意义的慢性术后疼痛相关。方法：这项前瞻性队列研究在北京大学人民医院开展。研究于2022年2月28日获得北京大学人民医院伦理委员会批准（批准号：2022PHB022-001），并于2022年10月31日在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200065214）（https://www.chictr.org.cn/）。所有参与者均签署了书面知情同意书。2022年11月5日至2023年4月21日期间，连续纳入诊断恶性乳腺癌并计划在全身麻醉下接受保乳手术或乳房切除术的女性患者。研究结局：主要结局为术后3个月时临床上有意义的慢性术后疼痛，定义为数字评分量表（NRS）评分≥4。NRS评分<4的患者被认为无至轻度疼痛。选择NRS≥4的阈值以识别具有临床意义的中度至重度术后疼痛，与既往评分的切点分析一致。15 相应地，患者被分为高疼痛组（HP；NRS≥4）和低疼痛组（LP；NRS<4）。随后进行探索性分析，比较两组间的临床特征和术前EEG特征。探索性EEG结局包括术前预定义频段内的频谱功率和伽马频段功能连接特征。还记录了临床和围手术期变量，包括手术类型、腋窝淋巴结清扫（ALND）、围手术期镇痛管理和心理状态，以描述研究人群和潜在混杂因素。参与者：连续纳入年龄在18至70岁之间、诊断为恶性乳腺癌并计划在全身麻醉下接受保乳手术或乳房切除术的女性患者。符合条件的参与者美国麻醉医师协会体格状况分级为I至III级。额外纳入标准包括身体质量指数（BMI）18至30 kg/m2、右利手以及能够理解和完成疼痛评分。排除标准包括乳腺癌远处转移、其他全身恶性肿瘤病史、精神或神经系统疾病或使用相关药物、双侧乳腺手术、慢性或急性疼痛病史以及无法交流或理解疼痛评分。入组后排除标准包括手术方案变更、拒绝参与随访、研究数据不完整以及无法可靠完成术后疼痛评估。由于这是一项探索性前瞻性队列研究，未进行正式的样本量计算。基于可用的招募量和研究资源，纳入了研究期间连续入组的100例便利样本患者，认为该样本量可行，以探索术前EEG特征与慢性术后疼痛结局之间的初步关联。数据收集：人口统计学及基线临床特征：术前记录年龄、身体质量指数（BMI）、正式教育年限和美国麻醉医师协会（ASA）体格状况分级。手术相关变量：手术信息包括手术类型（保乳手术或乳房切除术）、腋窝淋巴结清扫（ALND）以及围手术期肿瘤治疗史，包括新辅助化疗、术后化疗和放疗。围手术期麻醉和镇痛：所有患者均按照乳腺癌手术机构方案接受标准化全身麻醉和多模式围手术期镇痛。竖脊肌平面阻滞（ESPB）根据麻醉医师判断和常规临床实践实施。术中镇痛以阿片类药物给药为主，记录为羟考酮用量，必要时联合非阿片类辅助镇痛药。记录术后补救性阿片类药物使用。额外非阿片类镇痛药根据患者请求提供。两组围手术期镇痛策略可比较。心理变量：术前使用贝克抑郁量表-II（BDI-II）和状态-特质焦虑量表（STAI）评估术前心理状态。16,17 EEG数据：患者在手术前1天于安静舒适的环境中提供书面知情同意后进行评估。使用32导联Neuroscan系统（Compumedics Neuroscan Inc., Charlotte, NC）和Curry 8软件记录静息态EEG数据。电极按国际10-20系统放置。使用NuAmps放大器（型号7181）以1000 Hz采样率采集EEG信号，并进行0.01至100 Hz的在线带通滤波。闭眼条件下记录5分钟静息态EEG。记录期间，受试者被要求保持放松，尽量减少眼动和身体运动，避免入睡。疼痛结局评估：术后48小时，使用数字评分量表（NRS）评估术后疼痛，NRS为11点量表，范围从0（无痛）到10（最剧烈疼痛），用于评估早期术后疼痛强度。要求患者报告静息时的当前疼痛水平。术后3个月，通过电话随访使用NRS评估术后疼痛。要求患者报告在过去一周内未服用任何镇痛药物情况下的平均疼痛强度。疼痛评估涉及手术相关区域，包括同侧胸壁/乳房区域、腋窝、肩部及相邻手术区域。根据术后3个月的NRS评分，患者被分为两组：高疼痛组（HP），定义为具有临床有意义疼痛的患者（NRS≥4）；和低疼痛组（LP），定义为无至轻度疼痛的患者（NRS<4）。随后提取EEG特征并对两组进行统计学比较。所有疼痛评估均由独立的专业随访评估者完成，该评估者不参与EEG采集、EEG预处理、特征提取或围手术期管理。心理评估：统计分析：EEG信号使用MATLAB R2022b（The MathWorks Inc., Natick, MA）和EEGLAB工具箱v14.1.1（Delorme和Makeig, 2004）18进行广泛的离线预处理，遵循国际指南。19,20 EEG数据进行1至80 Hz的数字带通滤波，去除48至52 Hz电噪声。数据重采样至500 Hz，并以乳突电极（A1, A2）平均为参考重新参考。经培训的专业人员识别并去除异常通道和片段，异常通道使用相邻通道进行插值。异常通道超过3个的患者被排除。采用独立成分分析（ICA）去除伪迹。预处理后，按上述方法分析数据。图1展示了研究工作流程。图1研究工作流程。（1）临床特征分析：比较高疼痛组（HP组）与低疼痛组（LP组）之间的差异。脑电图（EEG）信号预处理后，数据经过（2）频谱分析：提取各频段特征；（3）源定位和功能连接分析：映射区域脑活动并计算频段特异性连接。EEG表示脑电图；HP表示高疼痛组；LP表示低疼痛组。频谱分析使用Welch方法计算功率谱密度（PSD）进行。21 在1至80 Hz频率范围内，以0.25 Hz的分辨率计算所有电极的PSD。组水平PSD以分贝（dB, 10*log10[V2/Hz]）表示。EEG频段分为δ波（1至4 Hz）、θ波（4至8 Hz）、α波（8至13 Hz）、β波（13至30 Hz）和γ波（30至80 Hz），排除48至52 Hz范围。独立样本t检验比较两组间各电极和频段PSD值，结果经错误发现率（FDR）校正，报告校正后P值。功能连接分析：通常探索不同脑区神经振荡间的相位同步程度。基于相位的指标，如相位锁定值（PLV）和相位滞后指数（PLI），是衡量功能连接的常用关键指标，通过测量神经信号间相位关系的强度和一致性来评估功能连接。22,23 从每个频段提取PLV和PLI以测量功能连接。为减少与容积传导相关的潜在混杂因素，基于自动解剖标注（AAL）图谱的90个感兴趣区（ROI）在源空间中进行连接分析。24 生成90×90的功能连接矩阵，表示每对ROI之间的功能连接。使用PLV和PLI计算每对体素的连接强度值。随后施加二值阈值排除不显著连接，简化网络以进行结果分析和可视化。连接分析使用自定义MATLAB代码实现，统计分析使用SPSS 22.0软件（SPSS Statistics；IBM, Armonk, NY）和MATLAB中的GRETNA工具箱进行。使用表示连接显著性的二值矩阵（P<0.05为1，P≥0.05为0）可视化组间连接差异。结果：共100名患者被纳入研究，84名患者进入最终分析。16名患者因EEG采集不完整、方案变更、失访或EEG质量不佳被排除。其中27名患者（32.1%）被归入高疼痛组（NRS≥4），57名患者（67.9%）归入低疼痛组（NRS<4）。图2展示了参与者流程图，表1提供了基线人口统计学和临床特征。补充人口统计学数据和临床特征见补充表（补充数字内容1，https://links.lww.com/ANA/A19）。高疼痛组的3个月NRS中位数[四分位距]为5[4至6]，低疼痛组为1[0至2]。两组间年龄、BMI、ASA分级、教育年限、术前化疗、术后化疗或放疗无显著差异。但手术方式和ALND存在显著差异：接受乳房切除术的患者术后疼痛高于接受保乳手术的患者（OR=3.43，95% CI：1.31-8.99；P=0.010），接受ALND的患者术后疼痛高于未接受ALND的患者（OR=5.75，95% CI：2.12-15.59；P<0.001）。图2参与者流程图。

EEG指脑电图；HP，高疼痛组；LP，低疼痛组；NRS，数字评分量表。表1 人口学数据和临床特征 特征 HP (n=27) LP (n=57) P 年龄（岁，均值±标准差） 54.0±9.8 55.5±8.5 0.460 体重指数（kg/m2，均值±标准差） 24.7±3.5 24.0±2.8 0.344 受教育年限（年，均值±标准差） 10.4±4.7 9.9±6.2 0.677 ASA分级 I/II 12/15 19/38 0.324 术前化疗 7 (25.9) 11 (19.3) 0.489 手术类型* 0.010 乳房切除术 18 (66.7) 21 (36.8) 保乳手术 9 (33.3) 36 (63.2) 腋窝淋巴结清扫（ALND）* 17 (63.0) 13 (22.8) <0.001 术后化疗 11 (40.7) 18 (31.6) 0.409 术后放疗 5 (18.5) 3 (5.3) 0.053 数值以均值±标准差或n (%)表示，除另有说明外。 *P<0.05。ALND指腋窝淋巴结清扫术；ASA，美国麻醉医师学会体格状态分级；BMI，体重指数；HP，高疼痛组；LP，低疼痛组。 图3A展示了30个电极上各频率带在两组之间的t检验结果。在高疼痛组（HP）中，F3、Fz和F4电极的伽马频段功率谱密度（PSD）显著高于低疼痛组（LP）。t值及校正后的P值为：F3（t=2.118，P=0.037）、Fz（t=2.503，P=0.019）和F4（t=2.394，P=0.014），P值经FDR校正。图3B显示了组间伽马频段PSD的拓扑t检验图。其他电极或频率带未观察到PSD的显著差异。对两组间的相锁值（PLV）和相位滞后指数（PLI）进行了t检验，随后采用基于网络的统计方法（NBS）进行校正。校正后的P值阈值为0.05，并转化为二值化矩阵，由于无向连接的对称性，仅显示下三角部分。P<0.05的连接标记为1，表示连接强度显著增强，而P≥0.05的连接标记为0，表示无显著差异。图3C显示，与低疼痛组相比，高疼痛组在伽马频段的特定区域表现出显著增强的连接强度。 图3 组间脑电特征的统计结果。A，组间（HP-LP）各电极和频率带的功率谱密度（PSD）t检验。颜色代表t值，*P<0.05。B，伽马频段PSD t检验结果的拓扑图，显示与低疼痛组相比，高疼痛组F3、Fz和F4电极的伽马频段PSD显著升高（P<0.05）。C，（1）高疼痛组原始相锁值（PLV）数据；（2）低疼痛组原始PLV数据，均以无向加权矩阵表示；（3）两组间PLV值的t检验结果，采用基于网络的统计方法（NBS）校正。如第（3）部分所示，与低疼痛组相比，高疼痛组在伽马频段的特定区域表现出显著增强的连接强度。HP指高疼痛组；LP，低疼痛组；PLV，相锁值；NBS，基于网络的统计方法。 在30至44 Hz范围内，Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、FT7、FC3、FCz和FC4电极上观察到相对较大的组间效应量。在连接性分析中，ROI 29与ROI 36之间观察到相对显著的PLV差异（图4）。这些区域包括左/右侧岛叶（ROI 29/30 INS.L/R）、左/右侧前扣带和旁扣带束（ROI 31/32 ACG.L/R）、左/右侧内侧和旁扣带束（ROI 33/34 DCG.L/R）以及左/右侧后扣带束（ROI 35/36 PCG.L/R）。 图4 高疼痛组与低疼痛组间脑电特征的归一化效应量。本图显示比较高疼痛组与低疼痛组的归一化效应量（Cohen |d|缩放为0至1）热图。颜色强度代表从0（无差异）到1（最大观察效应）的标准化均值差异幅度。如图C所示，Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、FT7、FC3、FCz和FC4电极在30至44 Hz频率范围内表现出最大的组间效应量。其中，ROI 29与ROI 36之间的PLV特征显示出最大的组间差异，如图A所示。具体而言，这些区域包括：ROI 29/30：左/右侧岛叶（INS.L/R）；ROI 31/32：左/右侧前扣带束（ACG.L/R）；ROI 33/34：左侧内侧/邻近扣带束（DCG.L）；以及ROI 35/36：左/右侧后扣带束（PCG.L/R）。其中，PLI特征未显示出显著的组间差异，如图B所示。HP指高疼痛组；LP，低疼痛组；PLV，相锁值；ROI，感兴趣区域。 讨论 在这项前瞻性队列研究中，接受乳腺癌手术的患者，术后3个月出现的有临床意义的慢性术后疼痛与临床因素和术前静息态脑电图特征均相关。高疼痛组患者术前额区电极的伽马频段功率较高，尤其是F3、Fz和F4电极，同时涉及额区、岛叶和扣带回的伽马频段功能连接也更高。这些区域已知参与疼痛感知、显著性处理和情感调节，表明术前静息态脑电图可能反映与慢性术后疼痛易感性相关的基线神经生理特征。 值得注意的是，观察到的脑电差异主要在组水平上被识别，应谨慎解读。本研究的结果并未建立经验证的个体水平预测模型，而是提示静息态脑电图可能提供与既有临床因素互补的神经生理信息。 先前的神经影像学研究表明，慢性疼痛易感性与疼痛相关皮层区域的活动改变有关，包括内侧前额叶、顶叶和岛叶皮层。在此基础上，近期研究越来越关注疼痛处理网络中的神经振荡活动。特别是θ波和伽马波振荡已被证实与皮层疼痛处理和调节有关。[25,26] 伽马波活动，尤其是额区内的伽马波活动，已广泛被认为与注意处理、显著性检测和急性疼痛状态下的伤害性处理有关。实验研究表明，额区伽马活动与主观疼痛强度及后续疼痛感知相关。慢性疼痛患者中也有额区伽马活动改变的报告，提示其在疼痛相关皮层兴奋性和调节中可能发挥作用。[27–30] 在本研究中，随后发展为有临床意义慢性术后疼痛的患者表现出较高的术前额区伽马频段功率，以及涉及额区、岛叶和扣带回的较高伽马频段功能连接。由于脑电图记录是在没有急性或慢性疼痛的术前患者中获得的，这些结果不太可能代表直接的疼痛诱发活动。相反，它们可能反映与疼痛易感性相关的基线神经生理特征，包括皮层兴奋性、注意准备状态和情感疼痛处理的个体差异。 除区域振荡活动外，功能连接可能提供关于分布式疼痛相关脑网络方面的额外信息。[31] 在本研究中，源空间分析显示涉及额叶皮层、岛叶和扣带回等区域的伽马频段连接存在差异。这些发现提示，术前网络水平特征可能与随后发展为有临床意义的慢性术后疼痛有关。 先前的神经影像学研究表明，慢性疼痛与分布式皮层网络间连接性的改变有关，而不仅仅是孤立区域性异常。[32,33] 静息态网络组织也与疼痛敏感性和后续疼痛反应的个体差异相关。[34,35] 在此背景下，观察到的术前伽马频段连接模式可能反映与慢性术后疼痛易感性增加相关的基线神经生理网络状态。[36,37] 重要的是，静息态功能连接也与疼痛敏感性的个体差异相关。先前的研究提出，无痛静息态网络模式可能与后续疼痛敏感性相关，支持基线脑网络组织可能反映疼痛易感性（即使在没有持续疼痛的情况下）的可能性。[38] 在此背景下，我们发现的术前额区、岛叶和扣带回区域伽马频段连接增强，可能反映与慢性术后疼痛易感性相关的基线网络状态。 然而，这些连接性发现应谨慎解读。由于脑电图是在手术前和慢性术后疼痛发生前获取的，观察到的连接性差异不应被视为持续疼痛的神经标志。它们更应被解释为疼痛易感性的潜在标志。此外，功能连接分析对预处理选择、源定位方法和统计阈值敏感。因此，在将这些发现转化为临床应用之前，需要在独立数据集上进行重复验证。 本研究的几个局限性应予承认。首先，这是一项单中心研究，样本量相对较小，仅包含女性参与者，这可能限制了结果的普适性。其次，脑电分析主要基于组水平比较，未建立经验证的个体水平预测模型。第三，NRS评分的二值化可能导致统计信息的损失。第四，慢性术后疼痛受多种临床和环境因素影响，残余混杂因素无法完全排除。第五，未收集术后脑电数据，限制了纵向神经生理变化的评估。最后，本研究未设计评估脑电图在既有临床预测因子之外的增量预测价值。需要进行更大规模的多中心研究并进行外部验证。 结论 术前额区伽马频段功率和伽马频段功能连接与乳腺癌术后有临床意义的慢性术后疼痛相关。这些发现表明，静息态脑电图可能反映术后疼痛的基线神经生理易感性。虽然慢性术后疼痛是多因素的，脑电特征不应被视为独立预测指标，但它们可作为互补的与风险相关的标志物。未来需要进行更大样本队列研究、多变量预测建模和外部验证，以评估术前脑电特征是否能够贡献于个体化临床风险分层。