世界眼整形与重建外科学会 (WSOPRAS) 与国际甲状腺眼病学会 (ITEDS) 关于甲状腺眼病评估与管理的共识声明

《Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery》：WSOPRAS and ITEDS Consensus Statement on the Assessment and Management of Thyroid Eye Disease

　　

**目的：**制定一份全球适用的共识声明，用于甲状腺眼病（TED）的评估与管理。

**方法：**国际眼整形外科与重建美容外科学会（WSOPRAS）理事会遴选了一个由6名成员组成的TED工作组，该工作组具有地理多样性，旨在制定关于TED评估与管理的共识声明。共识通过2025年1月至7月的月度会议达成，同时从相关性、证据等级以及全球适用性与地方适用性方面对文献进行分析。草稿文件被分发至WSOPRAS所有成员学会以征求意见。采用改良德尔菲法，专家小组于2025年7月至2026年3月进行了6次额外的虚拟会议以审阅提交的反馈意见，采纳至少5/6位专家同意的意见。最终声明获得WSOPRAS理事会和国际甲状腺眼病学会（ITEDS）董事会的批准。

**结果：**在方法、TED定义、评估、药物治疗和手术管理以及安全性建议方面达成了一致意见。该共识声明明确了适用于不同全球背景的基本级、中级和高级评估的可接受标准、工作流程和评估时间点，以及针对TED不同阶段和严重程度推荐的分级药物和手术干预措施。

**结论：**由眼整形及眼眶外科医生制定的WSOPRAS-ITEDS甲状腺眼病共识声明，为TED的标准化评估和管理提供了全球框架，以改善TED诊疗并提升患者预后。

全球范围内，每年有数十万人受到TED的影响，导致严重的视力丧失、外貌变形以及社会心理健康的破坏，造成社会经济负担并严重影响生活质量。尽管近年来对TED的理解和治疗取得了进展，但许多患者仍无法获得专门或多学科的TED评估和治疗服务。

借助WSOPRAS（一个由临床医生和研究人员组成的国际眼科组织）和ITEDS（一个致力于推进研究、教育和合作以改善甲状腺眼病管理的全球多学科组织）的综合专业知识，制定了一份TED共识声明，使其具有国际适用性，同时承认各地区实践模式存在显著差异以及诊断和治疗服务的可及性有所不同。虽然WSOPRAS-ITEDS TED共识声明反映了当前最佳实践建议，但其并非作为教条提出，并且承认地区差异和具体患者情况可能未被完全涵盖。更重要的是，快速演变的诊疗格局将需要定期修订这些建议。

WSOPRAS-ITEDS共识声明旨在补充其他学会现有的指南文件，并针对眼科疾病有特定关注的眼科医生而设计。其并非旨在全面解决Graves病的全身管理问题。最终，该计划旨在解决全球诊断需求，改善TED整体管理并提升患者护理水平。

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**方法**

WSOPRAS理事会遴选了6位公认的TED专家，他们积极参与TED的管理，代表多样化的地理视角，同时保持小组规模精简以便在不同时区频繁开会。该工作组通力协作，确定并解决影响TED患者和医生的关键全球需求。

为期七个月的月度虚拟和线下会议就关键议题达成了一致意见，包括定义、临床评估、药物和手术管理以及安全性建议。论文章节分配给工作组成对成员，并以对文献的深入分析为依据。建立了参考文献库并分发供审阅。当至少1/6位专家建议修改时进行修订，并由全组再次审阅。

初始草稿文件经全体6位专家一致批准后，分发至所有WSOPRAS成员学会征求意见，收到44个学会中36个的回复。采用改良德尔菲法，6位专家进行了6次额外的虚拟会议以审阅提交的反馈意见。采纳成员学会输入的共识阈值为5/6位专家同意。该声明最终获得所有作者以及WSOPRAS理事会和ITEDS董事会的批准。

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**概述**

TED（亦称Graves眶病或Graves眼病（GO）、Graves眼病、甲状腺病性眶病）是一种自身免疫性疾病，女性发病率为每年每10万人中2.67至16例，男性为每年每10万人中0.54至2.9例。北美研究表明，女性最常发病于第五和第七个十年（40-69岁），而男性通常在第六个十年（50-59岁）发病。女性患病比例约为4:1，但男性往往TED更为严重。全球范围内TED的发病率、患病率、性别分布和发病年龄存在地理差异，但TED在儿童和年轻人中通常病情较轻，主要表现为眼球突出和上睑退缩；而在老年人群中，斜视和甲状腺病性视神经病变（DON）更可能发生。

TED是Graves病最常见的甲状腺外表现，较少引起皮肤病变（胫前黏液性水肿）和杵状指趾。TED通常发生在全身性甲状腺功能障碍（最常见为Graves病，较少见于桥本甲状腺炎，罕见于甲状腺功能正常或甲状腺功能低下疾病）出现后18个月内。然而，TED可能在甲状腺功能障碍之前或多年之后发生。TED还被发现在甲状腺照射后、甲状腺癌及其治疗、COVID-19疫苗接种、使用生物制剂或免疫检查点抑制剂治疗后发生。

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**定义**

**TED临床诊断标准**

TED的诊断通过以下3项诊断标准中的2项确立：

1. 全面眼科检查显示典型临床特征，包括下视时上睑退缩伴睑迟、睑裂不全、眼球突出以及限制性内斜视或下斜视，且不能用其他眼部疾病解释。

2. 眶部影像学发现：≥1条直肌呈梭形增大（腱性止点不受累）、提上睑肌或其腱膜增大、与脂肪增生相关的突眼，或排除其他病理改变。

3. 免疫性甲状腺功能障碍（抗甲状腺抗体，包括促甲状腺激素受体抗体，有提示意义但不能单独作为诊断依据）。

**疾病动态期**

动态期特征为可测量的TED相关体征和/或症状随时间持续变化，无论是恶化还是改善。此期也被称为活动期；然而，聚焦于TED体征和症状的动态变化（包括但不限于炎症）更准确地表征此阶段。此外，考虑动态疾病的存在与否更合理地驱动管理决策。动态疾病的更广泛概念比7分临床活动评分（CAS）更具包容性，CAS是一种衡量炎症和/或充血性体征和症状的指标。CAS低估了"低CAS动态TED"患者以及"安静型"或"白眼"TED（非炎症性动态疾病）患者的比例，这些类型在年轻人群和老年人群中以及亚洲人群中可能更为常见。

**疾病稳定期**

TED的体征和症状在≥6个月内保持不变（在未接受药物治疗的情况下）。鉴于某些生物制剂具有较长的半衰期，稳定性评估应考虑治疗干预完全清除，并反映目前对停药后疾病复发预期间隔的认知。此期也被称为非活动期；然而，我们更倾向于使用"稳定期"这一术语，因为它传达了疾病在持续后遗症存在的情况下达到新的平衡、不再持续恶化或改善的含义。

**疾病严重程度**

指患者在疾病过程中任何时间点经历的功能或美容缺陷程度。

- **轻度TED：** 典型的体征和症状，由于对视觉功能或外貌影响极小，不需要干预，仅需人工泪液对症治疗、支持措施和密切随访。
- **中度至重度TED：** TED体征和症状介于"轻度"和"威胁视力"之间，包括软组织肿胀、突眼和复视，对视觉功能和外貌有显著的日常影响，需要药物治疗或手术治疗。
- **威胁视力型TED：** 由于角膜溃疡和/或DON导致的视觉功能风险。由客观眼科检查结果而非患者报告的症状决定，需要进行全面的眼科评估，因为即使在外观轻微、低CAS或无症状表现的患者中也可能发生威胁视力的疾病。

**复燃**

如果未治疗，TED会自发进入稳定期。复燃是指在缓解后动态疾病的再次出现，可发生在5%至15%的病例中。动态疾病阶段之间的间隔可为2至56年，平均约为10年。在这些病例中，复燃可能发生在甲状腺功能低下期间、重大生活压力事件后、眶周创伤或手术（包括康复性减压）后，或激素水平发生深刻变化时（如妊娠或绝经），但通常未找到明确诱因。或者，复燃可能发生在治疗反应后，此前已有一段至少6个月的无药和无药物清除的稳定期。

"复发"、"再发"、"回归"和"急性加重"等其他术语也已被交替使用来描述改善一段时间后疾病症状的恶化。鉴于定义的不一致性，这些术语在此未单独定义。

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**结果**

该共识建立了针对不同全球背景的基本级、中级和高级评估标准。建议将患者转诊至可获得的最高标准护理水平。已为每个潜在护理水平制定了标准化的临床策略和管理建议，详见表1和表2，以提升全球患者的生活质量。

**表1. WSOPRAS-ITEDS针对TED在基本级、中级和高级临床环境中的首次评估和纵向随访的评估建议。** 工作流程可根据疾病严重程度和个体化患者因素进行定制。高级别评估包含低级别评估中已经建议的内容。

**基本级评估**

*全身检查*
- 自身免疫病史：家族史、个人史和既往病史，特别关注甲状腺功能异常及其既往和当前治疗、Graves病的其他甲状腺外表现以及自身免疫性疾病（1型糖尿病、银屑病、重症肌无力和多发性硬化症）
- 全身病史和临床评估：全身血压、脉搏、甲状腺功能评估（TSH、游离T4和T3）；甲状腺自身免疫谱（抗TSH受体自身抗体：TRAb或TBII或TSI；±抗TPO）
- TED危险因素评估（补充表1，见https://links.lww.com/IOP/A478）

*眼科检查*
- 眼科病史：包括青光眼病史和既往手术
- 确定TED体征和症状的持续时间
- TED的进展和严重程度可基于VISA评估系统

*额外检查选项*
- 旋转斜视测量（在试镜架上安装 Maddox杆镜片，配合笔灯或3米以上的强光光源）并在同一距离使用三棱镜进行交替遮盖试验
- GOQOL或其他生活质量问卷
- 外部照片：回顾病前照片，获取基线照片（9个注视方向），必要时重复拍摄
- 无对比剂CT扫描（如可获得）或眶部超声：如果诊断存疑或评估医生的技能水平无法做出诊断。在可及地区应降低影像学检查阈值。

**中级评估**

*全身检查*
- 心理评估与支持

*眼科检查*

*额外检查选项*
- 薄层眶部无对比剂CT扫描
- 自动化视野检查
- RNFL/GCL OCT：如怀疑DON
- 在DON诊断困难的情况下，可考虑使用哥伦比亚TED-CON公式，可能有所帮助。
- 视光学检查选项：
- 全面评估眼动、斜视角度、旋转斜视、运动不能性、单眼视野范围、复视野范围（使用周边视野计或手动/自动弧视野计）、Maddox杆、切线屏和/或被动物头位

**高级评估**

*应在多学科护理环境中进行*

*全身检查*
- 如同前两级

*眼科检查*

*额外检查选项*
- 无对比剂CT：与神经导航系统兼容
- MRI（3T）包括STIR/DWI图像：如需更好地区分充血性与炎性眶病，在软组织显示、含水量和炎症显示方面具有优势。DWI可区分含水量（被动充血）与炎症。

T2脂肪抑制加权MRI可以识别组织水肿，但无法区分其病因。

Anti-TPO，抗甲状腺过氧化物酶抗体；CON，压迫性视神经病变；CT，计算机断层扫描；DON，甲状腺相关视神经病变；DWI，弥散加权成像；GCL，节细胞层；GD，Graves病；GOQOL，Graves眼病生活质量；ITEDS，国际甲状腺眼病学会；MRI，磁共振成像；OCT，光学相干断层扫描；QoL，生活质量；RNFL，视网膜神经纤维层；STIR，短tau反转恢复；T3，三碘甲状腺原氨酸；T4，甲状腺素；TBII，甲状腺结合抑制免疫球蛋白；TED，甲状腺眼病；TRAb，促甲状腺激素受体抗体；TSH，促甲状腺激素；TSI，甲状腺刺激免疫球蛋白；US，超声检查；VISA，视力、炎症、斜视及外观；WSOPRAS，世界眼整形重建与美容外科学会。

**表2** WSOPRAS-ITEDS针对甲、中、高级别医疗环境下TED的管理建议。治疗决策应依据医生的专业判断，综合考虑疾病阶段、严重程度、患者意愿、临床表现及合并症。较高级别所包含的内容已涵盖较低级别所建议的诊疗措施。

| 医疗级别 | 动态期TED | 稳定期TED |
|---|---|---|
| **基本级*** | 保护眼表 | 保护眼表 |
| | 支持治疗：保湿眼罩、睡前贴胶带或遮盖眼 | 支持治疗：保湿眼罩、睡前贴胶带或遮盖眼 |
| | 药物治疗：人工泪液（日间）及眼膏（睡前） | 药物治疗：人工泪液（日间）、眼膏（睡前） |
| | 球结膜下激素注射延长眼睑长度 | 手术治疗：睑粘连术（临时性或永久性）、角膜胶水（如发生穿孔） |
| | 手术治疗：睑粘连术 | 手术治疗：睑粘连术、退缩修复及重建性眼睑手术、角膜胶水（如濒临穿孔） |
| | 治疗眶内炎症及动态期疾病 | 康复性手术 |
| | 支持治疗：戒烟、睡眠时抬高头部 | |
| | 药物治疗：硒补充剂（在缺乏地区）、静脉激素（如无静脉条件则口服） | |
| | 手术治疗：斜视手术、眼睑退缩修复（如可行） | |
| | 治疗斜视 | |
| | 支持治疗：棱镜矫正 | |
| **中级*** | 保护眼表 | 康复性手术 |
| | 药物治疗：肉毒毒素延长上眼睑长度 | |
| | 手术治疗：眶减压术（脂肪或1、2或3壁，根据患者需求选择）、斜视手术、眼睑退缩修复、美容及功能性眼睑手术 | |
| | 治疗眶内炎症及动态期疾病 | |
| | 药物治疗：基本治疗无效时，根据患者临床表现、治疗目标和合并症进行个体化方案：如可用生物制剂则选用；除激素外使用其他免疫抑制剂；如初始激素治疗有效，可联合眶内放疗；眶内激素注射 | |
| | 手术治疗：眶减压伴骨切除（如DON对药物治疗抵抗或药物治疗禁忌） | |
| | 治疗斜视 | |
| | 药物治疗：肉毒毒素（中-重度偏斜） | |
| **高级级** | 治疗眶内炎症及动态期疾病 | 康复性手术 |
| | 药物治疗：如需要可进行临床试验或同情用药 | |
| | 手术：复杂眶手术、眶手术翻修，或复杂内窥镜或颅底手术，可联合或不联合神经导航技术 | |
| | 手术治疗：复杂眶手术、眶手术翻修，或复杂内窥镜或颅底手术，可联合或不联合神经导航技术 | |

\*如低级别诊疗不足以有效控制病情或无效，应转诊至更高级别。

DON，甲状腺相关视神经病变；ITEDS，国际甲状腺眼病学会；IV，静脉；TED，甲状腺眼病；WSOPRAS，世界眼整形重建与美容外科学会。

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**TED评估**

全面的眼科检查对于准确诊断TED、排除其他眼部或眶部病变以及正确将TED分类为轻度、中重度或威胁视力的疾病至关重要。重要的是，在某些临床表现看似轻微的情况下，视神经病变可能被掩盖。[26] TED的评估和管理最好在具备多学科管理能力的医疗中心进行，包括专门从事TED的眼科医生和专门从事Graves病的内分泌科医生，必要时还应包括风湿免疫科医生。然而，全球各地的诊疗模式和获取专科医疗资源的途径存在显著差异。在内分泌科或普通门诊就诊的疑似TED患者，即使是轻度或尤其是动态期疾病，也应转诊至眼科医疗提供者进行评估，在条件允许时，应转诊至眶病或TED专科医生处就诊。

目前有多种分类工具可用于评估TED的临床表现。Dickinson和Perros[35]开发了一套软组织征象图谱，该图谱被纳入2006年欧洲Graves眼病小组对Graves眼病评估的建议中，与CAS量表并列使用。[19,36] CAS是一种广泛使用的评分系统，因其简洁、易于使用以及在以炎症为主要表现的病例中预测治疗反应的能力，已被部分眼科和非眼科医生采用。其主要局限性在于评分者间一致性差，[37] 阴性预测值低，以及特异性低，这可能遗漏"安静型"、"白眼球型"或"低CAS动态期"TED的诊断，这在较年轻、较年长或亚洲人群中较为常见，且某些DON病例中，尽管疾病持续进展，临床上缺乏炎症证据。[22–24] 视力、炎症、斜视及外观（VISA）分类通过独立评估炎症、斜视和突眼或外观改变的存在、严重程度及进展情况，缓解了这个阴性预测值低的问题，同时还对DON和视觉功能进行评估。本共识声明支持使用VISA分类，尤其适用于熟悉TED全面检查的眼科医生。[31] 欧洲Graves眼病小组分类和VISA分类均已得到广泛验证和不断改良，在适当的临床环境中，二者都是极其宝贵的工具。[24,25,38] VISA分类适用于临床研究、多学科和基本临床环境，使各级别的临床医生都能针对个体患者、医疗提供者经验和临床环境评估和记录部分或全部主观和客观VISA测量指标。该工具还提供纵向数据，用于评估临床特征的进展，既可以单独评估，也可以作为累积评分的一部分进行综合评估。

尽管在评估疾病阶段和严重程度方面已取得显著进展，但目前的评价指标未能捕捉TED的异质性。随着TED治疗领域的不断扩展，需要新的客观且可重复的评估和结局指标，以正确分类疾病并测量治疗反应。

**基本级评估与护理**

由具有基本系统性疾病专业知识的眼科医疗提供者进行评估，或与全科医学、初级保健或内分泌科医生合作评估，是必要的。理想情况下，初次评估应在眼部症状出现后4周内进行，随访频率为每1至6个月一次，具体取决于疾病进展和严重程度。该评估可包括系统性和眼科评估两方面，详见表1。此评估可提供足够的信息，以有效评估TED和甲状腺功能异常。表2总结了动态期TED持续管理的以及稳定期干预的治疗选项，包括斜视矫正和功能性或康复性眼睑手术。应在治疗干预前后进行生活质量评估。目前有多种生活质量评估工具可用，包括全面的Graves眼病-生活质量量表，以及VISA评估中更简明的TED-生活质量评估量表。[31,39–42]

**中级评估与护理**

由经验丰富的眼科医生和内分泌科医生进行评估，虽不一定在多学科团队环境中进行，但可提供更广泛的诊断选择（表1）以及医学和手术干预手段（表2）。药物治疗方案可能包括生物制剂、眶内放疗以及激素联合免疫抑制药物，手术范围扩展至眶减压术和美容性眼睑手术。

**高级评估与护理**

需要采用全面的多学科方法，涉及眼整形与眶外科手术专家、内分泌科医生及相关亚专科专家。根据疾病严重程度，初次评估可理想地在数天内通过专门的快速转诊门诊完成，也可在数周内完成，随访计划与基本级评估保持一致。高级评估可为患者在初次评估、纵向随访以及高级医学和手术护理方面提供及时和最大的支持（表2）。

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**医学管理**

**甲状腺功能障碍的管理**

诊断为TED的患者应由内分泌科医生或初级保健医生管理其甲状腺功能异常及甲状腺疾病的全身性表现。应尽快达到甲状腺功能正常状态，并通过使促甲状腺激素恢复正常或正常低限来维持该状态。在治疗初期，需要每4至6周频繁监测甲状腺功能。[43] Graves甲亢的管理方法包括抗甲状腺药物、手术甲状腺切除或放射性碘（RAI）治疗。RAI治疗与轻度或中度炎症性TED患者15%的病情进展风险相关。[44] 为最大限度降低TED恶化的风险，对于临床上有动态期TED证据或存在恶化风险因素的患者，在可能的情况下应避免使用RAI治疗。[2,45] 当动态期TED患者必须接受RAI治疗时，建议进行皮质类固醇预防性治疗。低剂量和标准剂量逐渐递减的口服泼尼松方案（0.1–0.2 mg/kg持续6周；0.3–0.5 mg/kg持续3个月）可降低RAI相关TED进展的风险，应根据患者特异性风险因素选择。[46] 此外，RAI治疗后甲状腺功能减退应严格避免。

所有甲状腺功能异常的患者均应获得TED患者教育资料、支持团体和心理服务的访问权限。

**TED的管理**

TED的个体化医学治疗建立在对该疾病自然史和治疗反应的理解基础之上。TED通常经历一个动态期，非吸烟者一般持续1至1.5年，吸烟者持续2至3年，随后进入稳定期。疾病的严重程度及其进展速度也影响着治疗的需要和治疗类型的选择。

应对严重疾病的风险因素进行评估，并在尽可能大的范围内进行管理（补充表1，见https://links.lww.com/IOP/A478）。不可改变的风险因素包括年龄较大、男性、皮肤病（胫前黏液性水肿）的存在以及遗传因素。[2,47] 可改变的风险因素包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能异常和既往RAI治疗。需要进一步研究的新兴风险因素包括血脂异常和氧化应激、微生物组变化以及维生素D水平低下。[48–51] 在医学指征明确的条件下，他汀类药物治疗可能与Graves病患者TED发病风险降低相关。[52,53] 肌肉膨胀型疾病的患者，尤其是早期出现垂直复视或眼病快速进展的患者，发生严重或威胁视力疾病的风险更高。DON的影像学风险因素包括眼外肌显著增大，尤其是上直肌增大，以及眶尖的普遍性拥挤。可使用眶部计算机断层扫描或磁共振成像，根据神经周围脂肪被压实的程度对眶尖拥挤程度进行分级，或使用Barrett肌肉指数。[54,55]

根据临床和影像学特征的总和、严重疾病的风险因素、预计剩余动态期时长以及对生活质量的影响，可以制定治疗方案。WSOPRAS-ITEDS共识声明制定了针对不同医疗级别的TED管理建议，适用于基本级、中级和高级医疗环境，详见表2。治疗选项因当地可及性和成本限制而有所不同；然而，治疗选择的策略是分层的，可在国际上通用。

**动态期治疗方案**

TED动态期是否需要治疗取决于同期疾病负担的程度和预计该阶段的持续时长。治疗方案可针对特定的临床表现进行定制，包括炎症、突眼、复视以及这些表现的组合。[56,57]

**轻度疾病**

轻度疾病可通过局部人工泪液、抗炎眼药水、冷敷、睡前抬高头部、戒烟以及在适用情况下治疗睡眠呼吸暂停来管理。早期由眼科专科医生评估和管理可显著改善超过65%出现眼表症状的TED患者的生活质量。[58] 每日补充硒代硫酸盐200微克持续6个月已被证明可改善CAS评分、生活质量和睑裂高度，但未对突眼产生影响。[59,60] 在硒充足地区，硒补充剂的效用尚未得到证实。

**中重度疾病**

**皮质类固醇**

在全球范围内，口服或静脉注射的皮质类固醇传统上作为一线治疗，尤其是在生物制剂可及性受限及其成本约束方面需要考虑的情况下。由于随机对照试验（RCT）结果表明口服泼尼松在疗效、耐受性和安全性方面均被静脉注射甲泼尼龙（IVMP）所取代。[61] 虽然静脉皮质类固醇疗法被公认为有效的抗炎治疗手段，证据显示3个月随访时77%至83%的患者CAS评分显著降低，但突眼和复视的改善效果不太可靠，仅少数患者受益。[61,62] 因此，患者选择基于医疗提供者的临床判断，在动态期早期启动治疗时效果最为显著，尤其是以炎症体征和症状为主的患者。剂量方案可根据个体患者情况和当地资源可及性进行调整。皮质类固醇治疗的不良反应总结见补充表2[63]（见https://links.lww.com/IOP/A479）。

严重肝毒性，包括罕见的致死性肝衰竭，已被报道与静脉注射甲泼尼龙（IVMP）累积剂量超过7.5克相关，因此在使用所有剂量时都应避免，并密切监测肝功能。?????尽管糖皮质激素在减轻炎症方面有效，但约四分之一的患者对IVMP反应不佳或无反应，约10%至40%的患者在停药后复发。?2

**眶内注射**

据报道，每周一次、连续4次的曲安奈德20毫克眶内注射可减轻复视和眼外肌体积。??单次曲安奈德眶内注射后，平均CAS评分和睑缘-角膜反射距离1也显著降低。??另有研究证实，曲安奈德与地塞米松联合使用可改善CAS评分和炎症症状。??结膜下或提上睑肌周围的曲安奈德注射也可用于治疗动态期上睑退缩，改善生活质量，并有可能减少未来手术的需求和范围。?????肉毒毒素也可用于治疗上睑退缩。?1

**放射治疗**

眶部放射治疗，总剂量为20 Gy（分次剂量10-2 Gy），已被证明与糖皮质激素联合使用时可减少复发几率并防止病情进展至威胁视力的疾病。?2??3??????然而，需要注意的是，放射治疗通常不作为单独治疗手段使用，对于至少中度且对糖皮质激素有可测量临床反应的患者效果最佳。为获得最佳效果，放射治疗应在具备该专业领域所需经验的机构进行。鉴于理论上癌症风险增加的担忧，不应在糖尿病视网膜病变、高血压未控制或年龄小于35岁的患者中使用。?2

**霉酚酸酯**

霉酚酸酯（CellCept，Genentech，南旧金山，加利福尼亚州）是一种免疫抑制药物，针对B和T淋巴细胞。在"格雷夫斯眼病霉酚酸酯钠"多中心随机对照试验中，比较了IVMP与IVMP联合霉酚酸酯治疗中重度TED的疗效。尽管事后分析结果有利，但该研究本身显示12周时的应答率或24周和36周时的复发率均无显著差异。??近期一项研究表明，霉酚酸酯与IVMP联合使用或在IVMP之后使用，达到60%的失活率（定义为CAS评分<3）。??鉴于其有限的疗效和潜在风险，目前证据不足以推荐将霉酚酸酯用于治疗TED。

**生物制剂治疗**

在可获得的情况下，新型生物制剂可作为靶向治疗手段。临床表现、潜在危险因素、治疗可及性，以及对糖皮质激素治疗的耐药或禁忌，共同指导治疗选择。????????

**替妥木单抗**

替妥木单抗（Tepezza，安进，千橡，加利福尼亚州），一种针对胰岛素样生长因子-1受体的单克隆抗体，已被证明与安慰剂相比可减少CAS评分、降低复视和突眼的严重程度，并改善生活质量。????1然而，在"使用替妥木单抗输注减少格雷夫斯眼病突眼的开放标签临床延伸研究"（OPTIC-X）中，30%的患者出现疾病复发，定义为研究眼突眼增加≥2毫米、CAS评分增加≥2分且总CAS评分≥4，或两者兼有，在72周治疗后随访期内发生。?2在其他上市后研究中，59%至76%的患者在完成治疗后长达12个月内出现复发和/或再激活。?3???目前尚无针对替妥木单抗治疗后复发的既定管理方案，但可以将其视为新一轮动态期疾病来处理。目前没有随机对照试验将替妥木单抗与传统疗法进行比较。因此，尚不清楚替妥木单抗的短期改善是否能带来优于其他治疗方案的长期效果。

**托珠单抗**

托珠单抗（Actemra，Genentech），一种针对IL-6受体的单克隆抗体，已被超说明书用于治疗TED。在一项安慰剂对照随机对照试验中，中重度糖皮质激素耐药TED患者使用托珠单抗治疗后，在16周随访时CAS评分、突眼和综合眼科评分均显著改善。虽然CAS评分持续改善，但至40周时突眼或复视未见显著改善。??

**利妥昔单抗**

利妥昔单抗（Rituxan，Genentech），一种抗CD-20单克隆抗体，已被两项随机对照试验评估用于中重度TED的治疗。一项研究纳入了疾病早期（≤6个月）的患者，发现利妥昔单抗（1000毫克，间隔2周输注两次，或单次500毫克输注）使100%患者的CAS评分改善，而IVMP组（830毫克IVMP×6周，然后415毫克×6周，总计7.5克）为69%，突眼或复视无显著变化。??利妥昔单抗组在52周随访期间复发率为0%，而IVMP组复发率为31%。??第二项随机对照试验纳入的疾病平均持续时间超过12个月的患者，未能显示与安慰剂相比CAS评分有显著降低。??因此，利妥昔单抗的使用似乎最适用于TED的早期动态期。治疗前评估应包括机会性感染筛查。

**动态期中重度TED管理的安全性建议**

管理TED的医生必须了解每种治疗选择相关的警告、注意事项和相对禁忌，以及最常见治疗方案的潜在不良事件和筛查监测建议（补充表2?3，可在https://links.lww.com/IOP/A479获取）。???????2?????1??2??????????????1??2此外，每位患者独特的全身危险因素在决定各种治疗方式的安全性和耐受性方面起着关键作用。

**威胁视力的TED**

威胁视力的TED需要紧急处理。在角膜溃疡和/或甲状腺相关视神经病变（DON）的情况下，必须权衡紧急手术干预与积极药物治疗反应时间线之间的相对价值。

**角膜溃疡**

在严重角膜暴露伴基质损害的情况下，应谨慎权衡单独使用免疫抑制剂与加重角膜病的风险。应考虑临时性或永久性眼睑手术。在最严重的顽固性暴露性角膜病变（由于严重突眼所致）情况下，应及时向患者提供紧急功能性减压术。

**甲状腺相关视神经病变**

DON的诊断需要高度警惕和全面的眼科检查。值得注意的是，患者初期通常保留良好的视力，如果双侧对称受累，则无相对传入性瞳孔缺陷。研究表明，50%至70%的患者最佳矫正视力保留在20/40或以上，?3???超过60%的DON病例为双侧，超过25%的CAS评分≤3。2? DON的机制仍有争议，可能由多种致病机制引起。普遍认为大多数病例是由扩大的眼外肌压迫视神经所致，但也可能与严重突眼和后巩膜牵张相关的拉伸机制、眶后压力普遍增高、眶内炎症或视神经灌注改变有关。?3???识别个体病例的因果机制应指导其管理。威胁视力的TED通常可以通过以下方法之一进行有效的药物治疗。

**糖皮质激素+眶部放射治疗**

口服泼尼松1毫克/公斤/天，疗程2周，可确定DON对药物治疗的反应性，通常以自动视野检查的改善来衡量。如果是这样，则可以考虑眶部放射治疗联合3个月的糖皮质激素治疗方案。这可以通过每2周减量20毫克/天至0.5毫克/公斤/天，然后每2周减量10毫克/天至0.25毫克/公斤/天，最后停药以允许肾上腺功能恢复来实现。??或者，可以使用静脉注射糖皮质激素进行同样3个月的疗程。

**单独使用IVMP**

高剂量静脉注射糖皮质激素（甲泼尼龙500-1000毫克），连续3天或隔日一次给予，并在2周内密切临床监测视神经病变的改善。如果糖皮质激素禁忌或无效，则应考虑手术减压。??

**替妥木单抗**

观察性研究和病例报告表明替妥木单抗对DON有效。????????然而，替妥木单抗治疗后DON的长期持续性和复发率尚未确定。虽然初步结果令人鼓舞，但目前证据不足以支持将替妥木单抗作为DON的唯一治疗手段。

**手术减压**

如果药物治疗对视神经功能改善不充分，或药物治疗禁忌、不可用，或视神经病变被认为严重且快速进展，则应进行手术眶部减压。对于处于动态疾病早期（<6-9个月）的患者，眶部放射治疗联合围手术期口服泼尼松（0.5-1毫克/公斤）疗程2周，可能有助于减少因进一步疾病进展和软组织扩张占据新减压眶腔而导致的术后失败。1??

**稳定期治疗方案**

**非药物治疗**

棱镜眼镜可以作为管理复视的有效解决方案，改善限制性斜视患者在等待手术干预期间的生活质量，或替代轻微偏斜的手术矫正。当存在旋转性斜视时，不能通过棱镜眼镜进行代偿（融合）。

**药物治疗**

TED的稳定期对药物治疗大多具有耐药性，替妥木单抗可能是唯一的例外。在一项随机对照试验中，替妥木单抗在长期低CAS评分TED患者中，与安慰剂组相比显示出统计学显著的1.5毫米平均突眼减少，但在短期随访中复视评分或整体生活质量未见显著改善。1?1突眼改善的幅度是否具有临床意义或转化为有意义的生活质量改善尚不清楚。因此，在长期研究完成之前，手术修复仍然是稳定期残疾和畸形的主要治疗手段。

**外科管理**

TED的外科康复是一个多方面的过程，旨在实现功能和美学效果。手术技术的创新，以及对手术个体化的重视，已大幅提高了手术的精确性、安全性和有效性。除了威胁视力的TED外，手术干预应在疾病的稳定期进行。

对于接受过替妥木单抗治疗的患者，康复手术的时机较为复杂，因为突眼和复视的复发以及炎症体征的再激活据报道可在完成治疗后6至>12个月发生。1?2目前尚不清楚治疗后需要多长的间隔期才能使疾病复发变得不太可能。

传统上，外科康复以分阶段的方式进行，根据需要依次进行眶部减压、斜视手术，最后是眼睑手术。在条件允许的情况下，可考虑同时进行减压、斜视和眼睑手术。1?3新的仪器设备，包括超声骨切除术、内镜入路和三维定位导航，可以提高手术精确性并提供更安全、更可预测的结果。

**眶部减压技术**

眶部减压手术仍然是稳定期TED患者持续显著突眼、充血、眶后疼痛、角膜暴露及其他美学后遗症的主要治疗手段。手术技术各不相同，包括脂肪去除和不同的骨质去除策略，需根据患者的解剖结构、期望效果和风险承受能力，以及外科医生的培训和偏好进行定制。重要的是，手术应由经过训练并在眶部手术方面有丰富经验的医疗从业者进行。

**脂肪减压**

在某些轻度突眼的病例中，特别是脂肪增殖性疾病患者，仅通过去除眶外脂肪和眶内脂肪，平均可减少3毫米突眼。1???1??在获取眶脂肪的各种手术入路中，下结膜入路具有有利的风险特征，瘢痕最少。

**骨质眶部减压**

对于稳定期TED，眶部减压可通过靶向眶部的特定骨骼（有或无脂肪去除）来有效减少突眼并缓解充血。外侧壁减压入路，经睑皱襞或外眦切口，可进行扩展或深部蝶骨去除。内侧壁入路，经泪囊窝或内镜，可去除纸样板和眶内侧壁底部，以实现向筛窦和上颌窦的减压。平衡减压技术结合了外侧壁和内侧壁入路的优点。通过结膜入路或经上颌窦入路的减压，可到达眶底、内侧壁和眶内下外侧。为减少术后复视和眼球下垂，保留前部眶底和前部上颌-筛骨支柱非常重要。

在DON病例中，内下方减压是首选的手术干预。该手术旨在通过去除后内侧壁和眶底交界处后内侧隆起来减轻压迫，具体针对蝶骨周围的区域，即后眶支柱。

眶壁支架的前部通常予以保留，以最大限度减少眼球下内移位以及非预期的鼻窦引流并发症。手术入路可采取内镜入路或经结膜入路。也可采用外侧入路切除深部蝶骨，从而对视神经进行减压。无论选择哪种方法，两种入路均以达到眶尖减压、缓解视神经受压或牵拉的共同目标。

斜视

斜视手术通常在眶减压术后、眼睑手术前进行。鉴于其对生活质量的严重影响，手术旨在恢复正位和注视位下的双眼中心单视。限制性内斜视和下斜视是TED中最常见的眼位偏斜类型。继发性外旋也可能出现，通常是由于下直肌严重受限后下斜肌代偿性过强所致。大多数术式为水平及/或垂直肌肉后退术。除下直肌外，对所有肌肉应用可调式肌肉手术可提高疗效。在大角度斜视中，将覆盖于后退肌肉上的结膜和Tenon囊行后退术，可提高手术成功率并改善眼球转运动。106 斜视手术可能需要多次手术，包括在最大双内直肌后退术后仍存在持续内斜视的情况下行外直肌缩短术，以治疗大角度斜视。然而，为保护眼球的血液供应，每只眼同时后退或缩短的直肌不得超过2条。斜视手术可在表面麻醉下于基础医疗条件下实施，通常可改善双眼单视和生活质量。107–109

上睑退缩

上睑退缩的手术可能是出于美观原因，也可能是由于暴露相关问题和角膜问题。目前有多种手术方案可供选择以矫正上睑退缩，根据上睑提肌和Müller肌退缩的程度和病因进行调整。这些手术可采用前路或后路入路、Müller肌切除术、前路上睑提肌后退术或分级眼睑切开术。110–114 可根据需要对上睑退缩肌进行重新定位、部分切除或延长。对于伴有眼睑外侧扩张的患者，需要松解上睑提肌腱膜外侧角。若上视受限是由于下直肌肿大或纤维化所致，则由此产生的眼睑退缩可归因于上直肌和上睑提肌的代偿性过度活动。在这种情况下，行下直肌后退术有助于部分或完全恢复上睑位置。术前需要精心规划，以确定所需的退缩修复程度以及术后可见睑板和眼睑褶皱的外观。对于严重退缩者，可选择前路手术并创造眼睑褶皱，以获得自然美观的双眼皮褶。

下睑退缩

下睑退缩可部分通过眶减压术矫正，但更常需要通过退缩肌后退术矫正，可联合使用自体或异体填充物。115 此手术通常需推迟至疾病慢性期进行，除非在极少见的极端眼睑退缩导致角膜受损且有穿孔风险的情况下，可能需要紧急处理。

结论

WSOPRAS和ITEDS认识到TED的治疗格局正在演变，除目前已有的疾病靶向分子外，还有多种未来药物值得期待。所有这些药物都需要进行严格的获批前和获批后评估。传统结局指标可能需要进行修订，以与目前对TED疾病机制、药物靶点和临床表型的认识相一致。此外，新型治疗药物可能无法在国际范围内普遍可及。WSOPRAS和ITEDS承诺定期评估和修订本声明，以保持其临床相关性。