《Frontiers in Neuroscience》：Multimodal network alterations in diagnosis-age-defined early- and late-onset Alzheimer’s disease
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引言：早发阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease，EOAD）与晚发阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease，LOAD）可能在大规模网络组织上存在差异。研究人员比较了由诊断年龄定义的阿尔茨海
引言：早发阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease，EOAD）与晚发阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease，LOAD）可能在大规模网络组织上存在差异。研究人员比较了由诊断年龄定义的阿尔茨海默病表型的多模态MRI标志物。
方法：研究人员将阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）参与者按首次记录的轻度认知障碍或阿尔茨海默病诊断年龄分类：<65岁为EOAD，≥65岁为LOAD。回顾性症状起算信息与分组一致。研究人员评估了静息态功能指标、图论节点指标、结构-功能耦合（structural-functional coupling，SFC）、结构解耦（structural decoupling）及DTI衍生指标。主要模型校正年龄和性别；敏感性分析检验非线性年龄、协变量重叠、临床严重程度、疾病阶段、萎缩、生物标志物、头部运动、区域覆盖和对照组构成。
结果：功能队列含50例EOAD、72例LOAD、113例健康对照。全局平均SFC仅见微弱组效应。LOAD在4个额叶区域经错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后SFC高于EOAD。图论效应多为名义显著：仅Vermis 9节点效率的三组总效应通过家族内校正，无EOAD对LOAD节点对比通过。DTI区域指标和结构解耦区分力较弱。4个额叶效应在Power帧位移（framewise displacement，FD）校正和重叠加权后仍存在，bootstrap置信区间不含零；但在非线性年龄、疾病阶段、APOE ε4、淀粉样蛋白PET和Centiloid校正模型中校正证据收窄或消失，淀粉样阴性对照限制后仅留1个区域。
结论：主要模型中，诊断年龄定义的LOAD额叶区域SFC高于EOAD。缺乏校正后的EOAD-LOAD图论发现、敏感性分析支持不稳定、且SFC-临床关联无校正显著，说明这是模型敏感的网络表型，而非确定的发病年龄生物标志物或临床验证亚型标志物。
研究背景方面，阿尔茨海默病在生物学和临床上具有异质性，发病年龄是最稳定的异质性来源之一。早发疾病常伴更广泛新皮质受累、系统级衰竭更快和非遗忘特征更突出；晚发疾病多以记忆为主导表型。然而，哪些影像特征能可靠区分EOAD与LOAD仍不明确，尤其在多影像域统一框架下。区域萎缩、低代谢和局灶功能异常不能完全捕捉亚型异质性，因为年龄相关差异还可能表现为脑损伤在大规模系统中的分布与协调方式不同。因此，研究人员采用网络导向分析，检验EOAD和LOAD究竟主要由局灶组织负荷还是由结构骨架与功能动态在连接组上的组织方式所区分。该论文发表于《Frontiers in Neuroscience》。
主要关键技术方法方面，研究人员使用ADNI多中心队列，功能MRI队列为50例EOAD、72例LOAD、113例健康对照，需DTI与功能数据的多模态子集为47例EOAD、69例LOAD、111例健康对照。影像经ComBat调和后，用DPABI/DPARSF做静息态功能MRI处理并构建AAL116功能连接矩阵；用FSL和FreeSurfer处理DTI，经probabilistic tractography得到结构连接矩阵；以此计算区域结构-功能耦合（SFC）、基于图频率分解的结构解耦指数（structural decoupling index，SDI）和GRETNA图论节点指标；统计上以年龄和性别为核心协变量，并开展运动、非线性年龄、重叠加权、生物标志物和疾病阶段等敏感性分析。
研究结果方面，3.1节研究样本、临床特征与分析覆盖显示，EOAD较LOAD更年轻且性别分布不同，两组在教育、MMSE、MoCA、FAQ、GDS、CDR-SB、ADAS、疾病阶段、APOE ε4、淀粉样PET和Centiloid上无显著差；通过ADNI回顾性症状起算信息验证了诊断年龄分组的一致性。3.2节平均与区域结构-功能耦合显示，平均SFC组间效应弱且无两两显著；但LOAD在右额中回、右眶额中回、右额下三角回和左额上内侧回的区域SFC经FDR校正高于EOAD，加Power FD后仍显著，bootstrap区间不含零，说明是解剖选择性额叶耦合差异而非全局偏移。3.3节图论发现显示，大量节点为名义显著，仅Vermis 9节点效率的三组总效应通过校正，无EOAD对LOAD节点对比通过，说明图论未提供广泛校正层面的亚型分离证据。3.4节临床关联分析显示，全局平均SFC和4个额叶SFC与FAQ、MoCA、MMSE、GDS、CDR-SB、ADAS共30项联合FDR校正后均无显著关联，最小原始P为0.118。3.5节敏感性分析显示，教育、临床严重程度、海马体积/总颅内容量、头部运动和重叠加权下4个额叶效应方向稳定且多仍显著；但二次年龄模型仅1区显著，疾病阶段、APOE ε4、淀粉样PET、Centiloid模型无一区通过，淀粉样阴性对照限制后仅右额中回显著，证明结果具有模型敏感性。3.6节探索性功能连接、局部功能、结构解耦与DTI发现显示，seed-based rsFC有疾病对对照簇但无EOAD对LOAD簇；ALFF/fALFF为异质性描述；SDI与FA、MD、AD、RD、MO等DTI区域指标均无校正EOAD-LOAD发现，故额叶区域SFC是相对最亚型敏感的指标。
讨论部分总结方面，研究人员指出核心发现是LOAD在4个额叶区SFC高于EOAD，而无强全局平均差异，图论仅单小脑节点总效应校正，故不能视为分布式拓扑分离。较高SFC可能反映结构-功能对应维持、代偿、功能灵活性下降、老化网络约束或方法学敏感，不能自动解释为更保留或有益；EOAD较低SFC可与早发更广泛联合网络破坏一致。亚型和疾病对对照回答不同问题，无校正疾病对对照效应不代表无亚型差异。年龄与性别失衡、非线性年龄、疾病阶段和生物标志物校正会改变证据强度，说明统计调整不能替代自然平衡设计，残留混杂仍可能。30项SFC-临床关联无校正显著，说明该表型可区分亚型但未解释横断面广谱量表变异，也不等于诊断效用，需纵向和外部验证。优势在于统一多模态框架与分层校正，局限在于横断面、诊断年龄定义、回顾性起算、ROI可算样本不等、生物标志物不全、对照非全淀粉样阴性、ComBat与AAL/tractography选择依赖。
结论部分翻译为：综上，主要年龄和性别校正分析显示，诊断年龄定义的LOAD在4个额叶区域的结构-功能耦合高于EOAD。无EOAD对LOAD节点图论对比通过家族内FDR校正。4个SFC效应在运动校正和重叠加权后仍存在，但在非线性年龄、疾病阶段、生物标志物校正和淀粉样阴性对照模型中校正支持收窄或消失。较高耦合不能假定为功能保留更好，且无非SFC-临床关联通过联合FDR校正。因此这些发现支持一种模型敏感的额叶结构-功能表型，而非确定的发病年龄生物标志物或临床验证亚型标志物。
