褪黑素受体1信号调控高脂饮食下褪黑素充足雌性小鼠的代谢反应

《Frontiers in Endocrinology》：Melatonin receptor 1 signaling modulates the metabolic response to high-fat diet in female melatonin-proficient mice

　　

褪黑素在昼夜节律、睡眠和生殖等生理功能调节中发挥重要作用。近期研究表明，褪黑素通过其G蛋白偶联受体（即MT1和MT2）信号可影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和血脂水平。然而，既有研究多在褪黑素缺陷雄性小鼠中进行。本研究采用褪黑素充足雌性小鼠（C3H-f+/+）与MT1敲除（MT1 KO）小鼠，探讨低脂饮食（LFD）与高脂饮食（HFD）对肝脏生物学及转录组的影响。结果显示，单独删除MT1未引起体重、血脂谱或肝脏脂质蓄积的显著改变；而MT1缺陷联合HFD暴露可导致葡萄糖耐受、血清血脂谱及肝脏脂质蓄积的显著变化。去除MT1信号还引起肝脏转录组的显著改变，且HFD可加剧该改变。数据表明，MT1缺失与雌激素相关肝脏转录通路及循环雌二醇（estradiol, E2）水平变化相关。上述结果提示，MT1信号参与雌性小鼠对HFD的代谢与肝脏应答，并可能与HFD下MT1 KO小鼠中观察到的雌激素相关信号改变有关，但因果关系尚需进一步研究。

论文解读：《Frontiers in Endocrinology》发表研究揭示MT₁信号在雌性小鼠高脂饮食代谢应答中的作用

研究背景方面，褪黑素（melatonin）由夜间合成，经G蛋白偶联受体MT₁（Melatonin Receptor 1，褪黑素受体1）与MT₂调节昼夜节律、睡眠和生殖，并参与葡萄糖代谢、胰岛素敏感性及脂质稳态。已有研究多基于褪黑素缺陷雄性小鼠，对雌性小鼠中褪黑素信号作用关注不足。代谢调控存在显著性别二态性（sexual dimorphism），雄激素与雌激素等激素可影响脂肪分布、胰岛素敏感性和饮食挑战下的代谢反应。因此，研究人员开展本研究，以明确MT₁信号在褪黑素充足雌性小鼠接受LFD与HFD时的代谢与肝脏转录组作用。

主要关键技术方法上，研究人员使用6周龄褪黑素充足野生型C3H-f+/+雌鼠与C3H-f+/+-MT₁ KO雌鼠，单笼饲养并分别喂饲LFD（10%脂肪）或HFD（45%脂肪）14周，形成野生型LFD、野生型HFD、MT₁ KO LFD、MT₁ KO HFD队列。采用葡萄糖耐受试验（GTT）评估糖代谢；采血与肝组织用于血清脂质、肝脏甘油三酯及丙氨酸氨基转移酶（ALT）检测；肝切片行H&E染色并按MASLD活动评分半定量；肝RNA测序（RNA-seq）用Illumina平台，比对mm10基因组并作差异基因与通路富集；血清雌二醇用竞争ELISA定量；统计采用双因素ANOVA与重复测量ANOVA。

研究结果如下。HFD causes weight gain in WT and MT1 KO and impairs glucose metabolism in MT1 KO：研究人员通过体重、摄食量与GTT发现，HFD使野生型与MT₁ KO雌鼠体重均增加，基因型主效应不显著；MT₁ KO小鼠在HFD下葡萄糖耐受明显受损，GTT曲线下面积（AUC）升高，说明MT₁信号缺失使雌鼠对HFD诱导糖代谢紊乱更敏感。Removal of MT1 induces dyslipidemia and hepatic lipid accumulation under HFD：血清脂质分析显示饮食对甘油三酯、胆固醇、磷脂和非酯化脂肪酸（NEFA）均有显著影响；MT₁ KO小鼠肝脏甘油三酯更高，HFD下ALT升高，但肝组织炎症、气球样变与总体MASLD评分仍低，未发展为明显MASLD。Analysis of the liver transcriptome：RNA-seq获11536个表达基因，5866个差异表达；韦恩分析得2410个基因型相关、2453个饮食相关、1003个共同相关基因。层次聚类分6簇，涉及线粒体翻译、DNA修复、氧化磷酸化、PPAR信号、铁死亡（ferroptosis）、PI3K-AKT、MAPK、cAMP、FoxO、mTOR及雌激素信号等；Cluster 4与Cluster 6提示MT₁信号正常时雌鼠可启动保护性转录响应，缺失时该响应减弱。Estrogen levels are upregulated in WT, but not in MT1 KO under HFD：ELISA显示循环17β-雌二醇（E2）在野生型HFD组升高，MT₁ KO组HFD下无此升高，且肝Esr1（estrogen receptor 1，雌激素受体1）表达模式与之一致，Cyp19a1（aromatase，芳香化酶）在肝中未检出，提示变化更可能反映肝对循环雌激素反应性改变而非局部合成。

讨论部分总结：研究人员指出，HFD致肥效应强，MT₁缺失本身不显著改变体重与血脂，但与HFD协同损害糖耐量、血脂与肝脂蓄积。野生型雌鼠对HFD保留一定代谢韧性，可能与卵巢激素有关；MT₁ KO削弱该韧性。转录组提示MT₁通过维持线粒体功能、DNA修复、脂代与应激通路稳态保护肝脏；雌激素相关通路是候选机制。局限包括未监测发情周期、未直接验证MT2补偿；肝Cyp19a1未检出支持“反应性改变”而非“局部合成”解释。

结论部分翻译：MT₁信号参与雌性小鼠对HFD的代谢与肝脏应答。MT₁缺失与糖耐量受损、血脂异常、肝脏脂质蓄积及包括雌激素相关信号在内的肝脏转录通路改变相关。结合转录组分析，这些发现提示MT₁信号与雌性小鼠雌激素相关代谢调控存在潜在关联。然而，由于本研究仅限雌性，数据尚不能确立雌二醇是否经MT₁受体介导褪黑素效应，亦不能确立这些应答是否具有性别特异性。未来需在雄雌小鼠中比较、加入发情周期分期并作直接分子验证以确定因果关系。