右向左分流与先兆偏头痛患者脑血管反应性降低相关

《Frontiers in Neurology》：Right-to-left shunt is associated with reduced cerebral vascular reactivity in migraine patients with aura

　　

目的：探讨与卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）相关的右向左分流（right-to-left shunt, RLS）是否与先兆偏头痛患者的脑血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）改变相关。方法：这项横断面观察性研究纳入了2022年12月至2025年9月期间就诊于安徽省第二人民医院门诊的先兆偏头痛患者。所有患者均接受对比增强经颅多普勒（contrast-enhanced transcranial Doppler, c-TCD）检查，并经对比经胸超声心动图（contrast transthoracic echocardiography, c-TTE）确认，以检测RLS并确定PFO状态。PFO阴性患者作为内部对照组。根据微栓子信号（microembolic signals, MES）数目将RLS进行分级（0–3级），并进一步将患者分为潜伏性RLS（仅在Valsalva动作后出现微泡）或持续性RLS（静息状态下出现微泡）。通过经颅多普勒测量屏气指数（breath-holding index, BHI）间接评估脑血管反应性。比较PFO阳性（+）与PFO阴性（–）组、潜伏性与持续性PFO组以及不同RLS分级组之间的BHI差异。结果：与PFO（–）组相比，PFO（+）组双侧大脑中动脉（middle cerebral arteries, MCAs）和双侧大脑后动脉（posterior cerebral arteries, PCAs）的BHI值显著降低（均P < 0.05）。随着RLS严重程度分级增加，BHI降低更为明显，呈现显著的单调趋势（Spearman's ρ范围为?0.401至?0.466，均P < 0.001）。此外，与PFO（–）组相比，患有持续性PFO的先兆偏头痛患者的BHI降低幅度大于潜伏性PFO患者（P < 0.05）。结论：与PFO相关的RLS与先兆偏头痛患者的CVR降低相关，且在大分流和持续性分流类型中降低更为显著。

**论文解读：右向左分流与先兆偏头痛患者脑血管反应性的关联研究**

**一、研究背景与目的**

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，发病率高，显著影响患者的生活质量。大量观察性研究和系统评价已证实，偏头痛尤其是先兆偏头痛，会增加脑血管事件特别是缺血性卒中的风险。在先兆偏头痛患者中，女性更易发生缺血性卒中，且可能与偏头痛相关的梗死主要见于年轻女性的后循环。卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）在先兆偏头痛患者中的发生率明显高于健康对照者，且PFO封堵术可缓解偏头痛症状。尽管PFO在该患者群体中更为普遍，并可能部分解释隐源性卒中的发生，但并不能解释在这些患者中观察到的无症状后循环梗死或白质病变患病率增加的现象。偏头痛患者表现出前循环血管功能受损，其特征为平均血流速度较高、搏动指数（pulsatility index, PI）升高以及针对高碳酸血症的脑血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）降低。此外，研究显示偏头痛患者大脑后动脉的CVR也降低，且发病年龄越早、病程越长，后循环CVR降低越显著。卵圆孔是胎儿期的重要结构，出生后通常闭合，但在约25%的健康个体中保持开放，即PFO。PFO是最常见的右向左分流（right-to-left shunt, RLS），约占所有RLS病例的95%。PFO和脑血流动力学损害均被视为解释先兆偏头痛患者卒中风险增加的病理生理机制之一。因此，探讨PFO与CVR在该类患者中的关系具有重要临床意义。本研究旨在探讨与PFO相关的RLS是否与先兆偏头痛患者的CVR改变相关。

**二、研究方法概述**

本研究为横断面观察性研究，连续招募2022年12月至2025年9月期间就诊于安徽第二人民医院神经内科门诊的先兆偏头痛患者。由专科神经科医生根据国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3, 2018）标准进行诊断。纳入标准为年龄18至50岁，明确诊断为先兆偏头痛。排除标准包括：24小时内发作偏头痛；存在可能损害CVR的危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、卒中、吸烟史、妊娠或口服避孕药使用）；体质指数（body mass index, BMI）>30 kg/m²；当前使用偏头痛预防药物；合并严重全身性疾病或遗传病；颞骨声窗条件不佳或存在>50%的主要血管狭窄。所有参与者需在经颅多普勒（transcranial Doppler, TCD）评估前24小时避免饮用咖啡、茶和吸烟。根据对比增强经颅多普勒（contrast-enhanced transcranial Doppler, c-TCD）结果将患者分为PFO阳性组和PFO阴性组，后者作为内部对照组。PFO的评估采用c-TCD检查并经对比经胸超声心动图（contrast transthoracic echocardiography, c-TTE）确认。通过TCD监测大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）血流并记录微栓子信号（microembolic signals, MES）数目。根据MES数目将RLS分为0–3四个等级，并区分潜伏性RLS（仅在Valsalva动作后出现微泡）与持续性RLS（静息状态下出现微泡)。脑血管反应性通过测量屏气指数（breath-holding index, BHI）间接评估，检测双侧MCA（深度50–60 mm）和双侧大脑后动脉（posterior cerebral artery, PCA，深度60–70 mm）的屏气前后平均血流速度，计算BHI。统计分析采用SPSS 27.0、R软件（4.5.2版）和GraphPad Prism 10完成，使用Shapiro–Wilk检验评估正态性，Levene检验评估方差齐性，采用独立样本t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验、单因素方差分析（ANOVA）及Fisher最小显著性差异（LSD）事后两两比较，并通过Spearman等级相关分析检验RLS分级与BHI之间的单调趋势。事后功效分析评估当前样本量检测主要发现的能力。

**三、研究结果**

**3.1 研究对象基线及临床特征**

研究初始招募82例先兆偏头痛患者，经排除标准筛选后，排除5例存在>50%主要脑动脉狭窄者、6例存在脑血管危险因素者、4例使用偏头痛预防药物者、3例颞骨声窗不足者及2例无法配合Valsalva动作或屏气试验者，最终62例患者纳入分析。62例患者平均年龄35.66±8.51岁，女性40例（64.52%），病程中位数为10年（四分位距：6–12年）。根据c-TCD结果，41例（66.1%）为PFO阳性，其中RLS 1级21例、2级8例、3级12例；潜伏性RLS 20例，持续性RLS 21例。21例（33.9%）为PFO阴性。PFO阳性组与PFO阴性组在年龄、性别、BMI及病程方面差异均无统计学意义（均P > 0.05），表明两组基线特征具有可比性。

**3.2 PFO（–）组与PFO（+）组的比较**

基线状态下，PFO（–）组与PFO（+）组左侧大脑中动脉（LMCA）、右侧大脑中动脉（RMCA）、左侧大脑后动脉（LPCA）和右侧大脑后动脉（RPCA）的平均血流速度差异均无统计学意义（均P > 0.05）。屏气后，PFO（+）组四根血管的平均血流速度和BHI均显著低于PFO（–）组（均P < 0.001）。两组间BHI差异的Cohen's d效应量分别为：LMCA d = 1.06（95% CI: 0.50–1.62，功效 = 0.92），RMCA d = 1.24（95% CI: 0.66–1.81，功效 = 0.97），LPCA d = 0.96（95% CI: 0.40–1.52，功效 = 0.87），RPCA d = 1.03（95% CI: 0.47–1.59，功效 = 0.91）。所有主要比较的功效均超过0.80，表明当前样本量足以检测PFO状态相关的BHI差异。

**3.3 PFO（–）组与RLS分级亚组的比较**

根据RLS分级将PFO（+）组分为三个亚组：1级（n = 21）、2级（n = 8）和3级（n = 12）。各组间基线平均血流速度差异无统计学意义（均P > 0.05）。屏气后，四根血管的血流速度和BHI在各组间的差异具有统计学意义（均P < 0.05）。进一步两两比较显示，对于双侧MCA，PFO（–）组与各PFO（+）亚组之间的BHI差异均显著（均P < 0.05），但三个PFO（+）亚组之间差异无统计学意义（均P > 0.05）。对于双侧PCA，PFO（–）组与各PFO（+）亚组之间的BHI差异均显著（均P < 0.01），且1级与3级组之间的差异亦显著（P < 0.05），3级组BHI降低最为明显。RLS 3级组与PFO（–）组之间BHI差异的效应量最大（左侧PCA：d = 1.48，95% CI: 0.80–2.16；右侧PCA：d = 1.55，95% CI: 0.85–2.24）。Spearman等级相关分析显示，四根血管的BHI均与RLS分级显著负相关（左侧MCA：ρ = ?0.401，P < 0.001；右侧MCA：ρ = ?0.425，P < 0.001；左侧PCA：ρ = ?0.448，P < 0.001；右侧PCA：ρ = ?0.466，P < 0.001），表明RLS分级越高，BHI降低越显著，且后循环（PCA）的负相关较前循环（MCA）更为明显。

**3.4 PFO（–）组、潜伏性PFO（+）组与持续性PFO（+）组的比较**

根据RLS的持续性，将PFO（+）组分为潜伏性PFO（+）组（n = 20）和持续性PFO（+）组（n = 21）。基线状态下，三组间四根血管的平均血流速度差异均无统计学意义（均P > 0.05）。屏气后，各组间血流速度和BHI的差异具有统计学意义（均P < 0.05）。两两比较显示，对于左侧MCA，PFO（–）组与各PFO（+）亚组之间的BHI差异均显著（均P < 0.05），但潜伏性与持续性PFO（+）组之间差异无统计学意义（P > 0.05）。对于右侧MCA和双侧PCA，三组之间两两差异均具有统计学意义（均P < 0.05），其中持续性PFO（+）组的BHI降低最为显著。持续性PFO（+）组与PFO（–）组之间BHI差异的效应量（左侧PCA：d = 1.26；右侧PCA：d = 1.30）大于潜伏性PFO（+）组与PFO（–）组之间的效应量（左侧PCA：d = 0.67；右侧PCA：d = 0.64）。

**四、讨论与结论**

本研究以PFO阴性的先兆偏头痛患者作为内部对照，评估PFO对CVR的独立影响。主要发现包括：（1）PFO阳性患者的BHI显著低于PFO阴性患者，尤其是在后循环；（2）BHI降低程度与RLS分级和分流持续性呈剂量依赖关系。两组间均衡的基线特征保证了比较的有效性。研究结果与Khasiyev等人的报道一致，即存在大分流RLS的偏头痛患者MCA-BHI显著低于无RLS者。静脉血中的微栓子（如血栓、气栓、脂肪栓子）以及高浓度代谢产物（如血小板聚集诱导的5-羟色胺）可通过RLS绕过肺循环直接进入脑循环，长期暴露可能损害脑血管内皮功能，导致CVR降低。偏头痛患者本身存在发作间期CVR异常，尤其是PCA，与血管舒张能力下降有关。进一步研究证实偏头痛患者存在选择性脑血管内皮功能障碍（尤其是后循环），而全身内皮功能无明显损害，提示后循环血管可能对RLS相关有害物质更敏感。CVR降低合并内皮功能障碍增加了偏头痛患者脑血管事件的风险。即使在健康的年轻和中年偏头痛患者中，CVR降低也与深部白质脱髓鞘病变负担增加显著相关。BHI降低反映内皮功能障碍和脑血管储备下降，与脑小血管损伤密切相关。既往研究发现BHI在合并RLS的隐源性卒中患者中显著降低，且BHI与白质高信号的位置和严重程度呈负相关；低MCA-BHI与偏头痛患者深部白质高信号数量独立相关；偏头痛合并RLS患者的BHI显著低于无RLS者，且BHI降低是白质高信号的独立影响因素。BHI的临床价值还体现在脑血管患者的预后方面：在有症状的脑白质疏松症患者中，BHI与疾病严重程度呈负相关，BHI较低的患者认知功能较差；在非腔隙性卒中患者中，BHI与日常生活活动能力正相关，BHI保留的患者神经功能恢复更好。这些发现表明BHI降低不仅仅是生理变异，而是与脑小血管损伤和卒中后功能预后密切相关的功能性标志物。

**研究结论：** 与PFO相关的RLS与先兆偏头痛患者脑血管反应性显著降低相关，且降低程度与RLS分级和分流持续性呈剂量依赖关系，尤其在后循环更为明显。BHI降低与脑小血管损伤及不良功能预后相关，提示RLS相关的CVR损害可能具有临床意义。本研究为理解PFO相关RLS对偏头痛患者CVR的影响提供了新的数据支持。

**研究局限性：** 本研究存在以下局限性：第一，单中心横断面设计无法确立因果关系；第二，样本量有限（n = 62），RLS 2级和3级亚组分别仅8例和12例，部分亚组比较的统计功效不足（如PFO（–）与2级比较的功效为0.43），亚组间的阴性结果应谨慎解读；第三，未对潜在混杂因素进行多变量调整或多重比较校正，尽管基线特征组间均衡，但残余混杂和I型错误的可能性不能完全排除，主要结论基于总体ANOVA检验（控制总体错误率），可靠性不受影响，但亚组比较结果应视为探索性；第四，虽然BHI测量已标准化，但仍依赖患者配合，可能引入偏倚；第五，仅纳入先兆偏头痛患者，且均为汉族人群，结论向无先兆偏头痛患者或其他种族人群推广需谨慎。未来研究应扩大样本量并采用多中心前瞻性设计以进一步验证这些发现。