《Frontiers in Endocrinology》：Long-term metabolic risks after thyroidectomy and thyroid hormone therapy in thyroid cancer survivors: a nationwide cohort study
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背景：随着甲状腺癌（TC）患者长期生存率的提高，甲状腺切除术和甲状腺激素治疗的代谢后果日益受到重视。虽然这些治疗对癌症管理至关重要，但其对代谢健康的长期影响仍未得到充分认识。方法：研究人员利用韩国国民健康保险服务（KNHIS）的全国性数据开展了一项回顾性人群队
背景：随着甲状腺癌（TC）患者长期生存率的提高，甲状腺切除术和甲状腺激素治疗的代谢后果日益受到重视。虽然这些治疗对癌症管理至关重要，但其对代谢健康的长期影响仍未得到充分认识。方法：研究人员利用韩国国民健康保险服务（KNHIS）的全国性数据开展了一项回顾性人群队列研究。研究人员评估了代谢异常发生风险：（i）在接受甲状腺切除术的TC患者与无TC的匹配一般人群之间进行比较；（ii）在TC患者中根据甲状腺切除术状态进行比较；（iii）在接受甲状腺切除术的TC患者中根据甲状腺激素治疗状态进行比较。采用多变量逻辑回归模型，调整年龄、性别、家庭收入、饮酒、吸烟状况和体力活动后，估计5年、8年和10年内肥胖、糖尿病（DM）、高血压、血脂异常、代谢综合征（MetS）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生率。结果：与匹配的无TC一般人群以及未接受甲状腺切除术的TC患者相比，甲状腺切除术与多种代谢异常的更高风险相关，多数关联自5年起即显现，部分自8年起显现。在接受甲状腺切除术的TC患者中，甲状腺激素治疗与代谢异常显著相关。在按性别分层分析中，总体模式大致相似；然而，在男性中，MASLD与甲状腺切除术或甲状腺激素治疗无显著关联。结论：甲状腺切除术和甲状腺激素治疗与甲状腺癌幸存者5年、8年或10年内代谢异常的发生相关。这些发现支持对甲状腺癌幸存者进行持续代谢监测，并需要进一步研究以确定个体化激素管理是否能够降低长期代谢风险。
**甲状腺癌幸存者治疗相关的长期代谢风险：基于韩国全国性队列研究的系统解读**
**一、研究背景与科学问题**
甲状腺癌（thyroid cancer, TC）是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，韩国凭借广泛的超声筛查而拥有全球最高发病率。尽管分化型TC预后良好且疾病特异性死亡率低，但幸存者数量持续增长，使临床关注焦点转向长期健康结局。手术切除（甲状腺全切除术或腺叶切除术）是主要治疗手段，术后常需补充甲状腺激素以抑制促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）水平。甲状腺激素调控代谢率、葡萄糖与脂质代谢以及心血管功能，因此手术去除甲状腺或药物替代治疗所致的甲状腺稳态破坏可能促使代谢功能障碍。既往研究提示甲状腺功能改变与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）相关。然而，受限于小样本量和短期随访，甲状腺切除术及长期甲状腺激素治疗的特异性长期代谢后果仍未得到充分阐明，且鲜有研究区分手术、TC状态和长期激素治疗对代谢风险的独立贡献。为填补这一空白，研究人员利用韩国国民健康保险服务（Korea National Health Insurance Service, KNHIS）数据库开展了一项全国性回顾性队列研究。
**二、研究设计与核心发现**
该研究纳入2007至2018年间年龄40至64岁、诊断为TC（ICD-10编码C73）并接受甲状腺切除术的患者，采用三种互补的比较策略：（1）接受甲状腺切除术的TC患者与无TC的匹配一般人群比较；（2）TC患者中根据是否接受甲状腺切除术进行比较；（3）接受甲状腺切除术的患者中根据是否接受甲状腺激素治疗进行比较。研究结局为5年、8年和10年随访期间肥胖/超重、糖尿病（diabetes mellitus, DM）、高血压、血脂异常、代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）和MASLD的发病情况。结果显示，与匹配的一般人群及未手术TC患者相比，甲状腺切除术与多种代谢异常风险升高相关，多数关联自5年起显现。在接受手术的患者中，甲状腺激素治疗与代谢异常显著相关。性别分层分析显示总体模式相似，但男性中MASLD与甲状腺切除术或激素治疗无显著关联。
**三、主要技术方法**
研究人员利用KNHIS定制的全国性数据库，该数据库涵盖韩国近全部人口的资格信息、医疗机构的诊疗利用数据、疾病诊断编码、治疗与手术编码以及处方药记录，并与韩国国家健康筛查计划数据实现个体水平关联。研究采用倾向评分匹配（1:4）构建无TC对照人群，并以多变量逻辑回归模型估计代谢结局的比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI），模型调整了年龄、性别、家庭收入、饮酒、吸烟和体力活动。代谢结局通过ICD-10诊断编码联合客观临床指标（如血糖、血压、血脂、腰围和体质量指数）予以确认。研究还进行了按性别分层的亚组分析。
**四、研究结果**
**（一）研究对象的基线特征**
5年随访队列共352,344人，8年队列305,111人，10年队列246,419人。TC患者按甲状腺切除术状态分层的比较中，三个队列分别纳入99,395、88,349和73,973人；接受甲状腺切除术患者按激素治疗状态分层的比较中，三个队列分别纳入82,771、75,484和63,545人。三个比较中各组基线特征基本可比。描述性分析显示，与匹配的一般人群对照相比，甲状腺切除术组的全部代谢结局发生率均较高；TC队列中，手术组DM、高血压及MASLD发生率较高，而超重/肥胖发生率略低，血脂异常和MetS发生率相近；手术患者中，接受激素治疗者的所有代谢结局发生率均较高。
**（二）Logistic回归分析**
与匹配的一般人群对照相比（图2），甲状腺切除术在5年、8年和10年随访中与超重/肥胖、DM、高血压、MetS和MASLD的更高风险相关（均p<0.001）；血脂异常在5年时无显著差异，但在8年和10年时具有显著性。性别分层分析中，男性血脂异常在所有随访时间均显著，女性在8年时未达统计显著性。TC队列内比较（图3），甲状腺切除术在多数随访时间点与大多数代谢疾病风险升高相关；超重/肥胖在5年时无统计学意义，8年和10年时达到显著。性别分层显示，男性MASLD在任何随访时间均不显著，而女性在各时间点均存在显著且持续的关联。在手术患者中按激素治疗状态比较（图4），甲状腺激素治疗在5年、8年和10年时均与所有代谢异常相关；性别分层结果总体一致，但MASLD在男性中无显著关联，在女性中则持续显著。
**五、讨论与结论**
研究人员指出，本研究的三个递进比较策略能够逐步分离总体疾病负担、手术本身和长期激素治疗的各自贡献，结果与既往关于甲状腺功能障碍与代谢紊乱关联的报道一致，并进一步证明这一风险在术后激素替代后依然存在。TSH抑制治疗所致的亚临床甲状腺功能亢进可能增强肝脏糖异生、增加脂解、升高血压并损害胰岛素敏感性；而放射性碘准备期间或左甲状腺素剂量调整时的一过性甲状腺功能减退，以及组织特异性甲状腺功能减退的假说，可能促进血脂异常、体重增加和MASLD。性别差异方面，女性对甲状腺功能减退相关的代谢紊乱更敏感，且围绝经期雌激素水平下降可能破坏雌激素–甲状腺–肝脏轴而加剧肝脏脂肪沉积；男性的血脂异常风险更突出则可能与其内脏肥胖对脂代谢的影响更大有关。研究结论为：甲状腺切除术和长期甲状腺激素治疗与TC患者后续代谢异常相关，建议将该人群的代谢健康监测纳入长期管理，同时需进一步研究以评估个体化激素治疗策略能否降低长期代谢风险。
