《Frontiers in Neurology》：Multidimensional clustering of clinical, metabolic, and ultrasound features for 30-day mortality risk stratification in ischemic stroke patients with carotid atherosclerotic plaque
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背景：颈动脉动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中（ischemic stroke）的重要病因，但基于狭窄程度（stenosis）的评估不能完全反映斑块异质性与预后风险。本研究旨在通过无监督聚类（unsupervised clustering）整合临床、代谢与颈动脉超声
背景：颈动脉动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中（ischemic stroke）的重要病因，但基于狭窄程度（stenosis）的评估不能完全反映斑块异质性与预后风险。本研究旨在通过无监督聚类（unsupervised clustering）整合临床、代谢与颈动脉超声斑块特征，探索数据驱动的患者表型并进行初步风险分层。方法：研究人员在四家中心回顾性纳入发病72?h内入院的缺血性卒中患者，提取基线人口学、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、实验室指标、颈动脉超声斑块特征（如狭窄率、斑块报告与数据系统（Plaque Reporting and Data System, Plaque-RADS）分级）及30天死亡率。数据预处理与标准化后，仅对基线特征使用k均值（k-means）聚类，30天死亡率留作聚类后结局比较。最优簇数由肘部法（elbow method）与轮廓系数（silhouette score）确定，均匀流形近似与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP）仅用于二维可视化。单因素与多因素logistic回归分析评估簇归属在校正主要临床、实验室与斑块相关混杂因素后是否与30天死亡率独立相关。结果：3764例患者中识别出5个探索性簇，各簇在年龄、神经功能严重程度、代谢特征与斑块特征上异质性明显。Cluster?0占29.2%，为最年轻、NIHSS最低、斑块最小、30天死亡率最低（2.9%）；Cluster?4占13.6%，狭窄率最高、不稳定斑块特征更多、代谢异常更显著、死亡率最高（11.2%）。总死亡率差异显著（χ2=12.36，p=0.015）。多因素分析中簇归属仍与30天死亡率独立相关：以Cluster?0为参照，Cluster?2、Cluster?3、Cluster?4的校正死亡优势比渐进升高。结论：整合多维临床、代谢与超声特征与k-means聚类可识别探索性患者表型，揭示颈动脉斑块缺血性卒中患者短期风险表型异质性；高危簇提示潜在表型异质性，但属假设生成性质，需外部验证方可考虑临床应用。回顾性设计、仅用30天死亡率、聚类稳定性评估有限是重要局限，需前瞻性研究与更长随访确认临床效用。
研究背景方面，传统以颈动脉狭窄程度为核心的风险评估难以充分捕捉斑块异质性与临床结局关系。约30%卒中发生于狭窄＜50%患者，存在“低狭窄高危险”人群未被识别的问题；斑块稳定性、炎症与代谢特征对预后更重要，但临床常用狭窄率联合传统危险因素的分层方式对动态斑块变化与个体代谢异质性刻画不足。Plaque-RADS虽整合形态、成分与狭窄，但高级别斑块鉴别依赖磁共振等昂贵检查，普及受限。因此，研究人员开展这项多中心回顾性研究，用无监督学习整合临床、代谢与颈动脉超声特征，探索数据驱动表型与30天死亡风险初步分层。
该研究发表于《Frontiers in Neurology》，结论为：整合多维临床、代谢与超声特征与k-means聚类可识别探索性患者表型，揭示颈动脉斑块缺血性卒中患者短期风险异质性；高危簇伴更严重斑块与代谢异常，提示表型异质性，但结果属假设生成，外部验证前不能用于临床；回顾性设计、仅观察30天死亡率、聚类稳定性有限是主要局限。
关键技术方法上，研究人员采用四家中心2017年3月1日至2022年12月31日发病72?h内、18至80岁缺血性卒中且合并颈动脉斑块患者，经纳入排除后3764例进入分析；对基线人口学、NIHSS、实验室与超声斑块变量用Z分数标准化、分类与有序变量编码，缺失值用missForest随机森林插补且不包含结局；以肘部法与轮廓系数选k=5，用k-means聚类，UMAP仅做二维可视化；以调整Rand指数（Adjusted Rand Index, ARI）做重种子与bootstrap子抽样稳定性评估；最后用单因素与多因素logistic回归分析簇归属与30天死亡率关系，模型区分度用C统计量、校准用Hosmer–Lemeshow检验。
研究结果如下。缺失插补部分，NIHSS缺失18.3%，掩码再插补归一化均方误差0.3649，边际分布前后一致，说明插补可用但非金标准。肘部法与轮廓系数结果部分，SSE下降在k=5明显放缓，轮廓系数也在k=5最大，故定为5簇。k-means聚类结果部分，Cluster?0为1099例（29.2%），Cluster?1为127例（3.4%）样本最小须谨慎，Cluster?2为1130例（30.0%），Cluster?3为897例（23.8%），Cluster?4为511例（13.6%）；UMAP显示五簇有相对分离趋势。聚类稳定性分析部分，100次重种子与100次80%子抽样ARI呈中等稳定，五簇可复现但不完全不变，支持作为假设生成表型。聚类结果基本特征部分，Cluster?0最年轻、NIHSS最轻、死亡率2.9%；Cluster?1 NIHSS最高但样本少；Cluster?2最老；Cluster?3年龄离散大、CRP最高；Cluster?4狭窄与不稳定性高、死亡率11.2%。人口学与神经功能评分分析部分，年龄与NIHSS跨簇差异显著，性别分布也有波动，但小簇极端值可能受抽样影响。炎症与血液指标分析部分，Cluster?1白细胞（White Blood Cell, WBC）、肌酸激酶（Creatine Kinase, CK）极高，似全身炎症与组织损伤表型；Cluster?3 C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）最高，偏慢性炎症；血小板（Platelet, PLT）等差异有统计意义但临床幅度小。生化与代谢指标分析部分，Cluster?0糖脂与肝肾指标相对好，Cluster?4糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin, HbA1c）、低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Transaminase, ALT）、肌酐更高，呈代谢与器官负荷更重表型；Cluster?2甘油三酯（Triglycerides, TG）偏高但肝肾损伤较轻。凝血与血气指标分析部分，Cluster?3 D二聚体（D-dimer）最高，Cluster?4纤维蛋白原（fibrinogen）最高，呈促栓环境；Cluster?0二氧化碳分压（Partial Pressure of Carbon Dioxide, PaCO2）最低、通气较好，Cluster?1与Cluster?4 PaCO2较高，氧分压（Partial Pressure of Oxygen, PaO2）与碳酸氢根（HCO3?）各簇补偿模式不同。
讨论部分总结：研究人员指出，五簇并非稳定临床分类，而是探索性表型；传统狭窄评估漏掉的低狭窄高代谢/炎症风险群体，在Cluster?3、Cluster?4中有所体现。Plaque-RADS与超声特征加上代谢/炎症/凝血变量，可提高对短期死亡风险异质性的认识，但回顾性、单中心偏多中心异质采集、30天终点过短、UMAP+k-means稳定性中等，使结论不能直推个体化治疗。作者强调高危簇应更密监测与按指南二级预防，而非依簇开药；未来需前瞻、外验、长随访与可解释模型。
结论部分原文意译：整合临床、代谢与超声多维特征并用k-means聚类，能识别颈动脉斑块缺血性卒中患者的探索性表型，并显示短期死亡风险存在显著表型异质性。Cluster?2、Cluster?3、Cluster?4相对Cluster?0风险递增，其中Cluster?4具高狭窄、不稳定斑块与代谢异常，死亡风险最高。该发现为假设生成，尚不能作为临床分类；回顾性设计、仅用30天死亡率、聚类稳定性评估有限是核心局限，外部验证与前瞻性长随访研究是下一步必要工作。
