整合早期免疫生物标志物用于预测脊髓损伤后结局的可解释机器学习模型

《Frontiers in Neurology》：An interpretable machine learning model integrating early immune biomarkers for predicting outcomes after spinal cord injury

　　

目的：表征急性脊髓损伤(SCI)后早期全身免疫炎症状态改变，评估其与12个月神经功能结局的关联，并开发用于早期风险分层的可解释模型。方法：本回顾性队列研究纳入664例急性创伤患者，按椎体骨折与SCI状态分层比较早期外周免疫炎症特征；其中315例具完整12个月随访的SCI患者进入预后分析。主要结局为不良神经功能结局，定义为死亡或12个月美国脊髓损伤协会残损量表(AIS)A–C级。研究人员采用单变量逻辑回归与最小绝对收缩与选择算子(LASSO)回归筛选候选预测因子，继而建立多变量逻辑回归与极端梯度提升(XGBoost)模型；以受试者工作特征(ROC)分析、Bootstrap验证、校准分析、决策曲线分析(DCA)与SHapley加性解释(SHAP)评估性能。结果：SCI患者呈现更显著的中性粒细胞主导全身炎症，白细胞计数(WBC)、中性粒细胞绝对值(ANC)及中性相关炎症指数升高，淋巴细胞参数降低，肺炎(PNA)与深静脉血栓(DVT)更多。315例SCI中110例(34.9%)为不良结局，其损伤更重、基线神经状态更差、颈髓受累更多、炎症标志物更高。最终模型纳入损伤严重度评分(ISS)、AIS A级、颈髓受累与ANC；相较单独AIS A级，多变量模型区分度更优（AUC 0.958对0.886；p<0.001），校准良好且Bootstrap乐观偏差小；XGBoost模型AUC 0.943，SHAP支持所选预测因子重要性。结论：急性SCI伴显著早期中性粒细胞主导全身炎症，ANC升高持续关联12个月不良神经状态；整合ISS、AIS A级、颈髓受累与ANC的精简模型可提供超出基线神经评估的预后信息，利于以常规参数开展早期个体化风险分层。

研究背景方面，脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是具灾难性后果的中枢神经系统创伤，常伴严重椎体骨折。原发性机械损伤后，继发级联反应决定长期神经结局，其中全身免疫炎症应答异常激活尤为关键。已有研究提示异常免疫激活可加重局部继发神经损伤并诱发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），阻碍神经修复。然而临床创伤场景复杂，严重椎体骨折本身即可引发强烈应激反应，急性SCI期所谓“免疫风暴”究竟主要来自肌肉骨骼软组织创伤叠加，还是中枢神经系统损伤特有病理特征仍不清楚。近年外周血免疫炎症指数如中性粒细胞淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）被广泛研究，但预后表现不一致；多数既往研究用传统线性统计评估单个标志物，难以捕捉炎症变量间复杂交互与非线性关系，且人群损伤模式与严重度不同导致异质性。因此亟需整合多维度临床与实验室信息、具备可解释性的预测策略以改进SCI早期风险分层。研究人员开展单中心回顾性队列研究，先比较不同创伤模式早期外周免疫炎症特征，再评估SCI患者常规早期免疫炎症标志物与12个月神经结局关联，并用常规统计联合机器学习开发及内部验证可解释预测模型。结论上，急性SCI伴随显著早期中性粒细胞主导全身炎症，ANC升高始终关联12个月不良神经状态；整合ISS、AIS A级、颈髓受累与ANC的精简模型在基线神经评估之外提供附加预后信息，可借助易得临床参数助力早期个体化风险分层，论文发表于《Frontiers in Neurology》。

关键技术方法上，研究人员基于遵义医科大学附属医院2022年1月至2024年12月急诊、骨科、神经外科连续创伤患者队列，依椎体骨折与SCI有无分为非脊柱损伤、椎体骨折、孤立SCI、椎体骨折合并SCI四组；SCI者按12个月AIS D–E与死亡/AIS A–C分组。统计先用单变量逻辑回归筛候选预测因子，因炎症指数多重共线性再用LASSO回归经10折交叉验证选变量；保留变量进多变量逻辑回归估优势比（odds ratio，OR），并以方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）查共线性。再用多变量逻辑回归与XGBoost建模，ROC与AUC比区分度，绘诺模图（nomogram）；Bootstrap重采样做内部验证与校准，DCA评临床净获益，SHAP解释XGBoost，限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）探ANC非线性关联。

基线特征部分，研究人员比较664例四类创伤组，发现SCI组（孤立SCI与椎体骨折合并SCI）较非SCI组年龄更大，高处坠落更多；SCI组WBC、ANC、N%、NLR、PLR、SII、SIRI显著升高，ALC与L%降低，PNA与DVT发生率更高，说明相较孤立软组织伤或孤立椎体骨折，SCI伴更重损伤负担与更深全身免疫炎症失调，提示SCI可能是创伤后免疫紊乱的重要驱动。

临床与损伤特征部分，315例SCI中205例好结局、110例不良结局；不良组年龄更高、ISS更高、AIS A/B占比高、颈髓受累多，WBC与ANC更高，SIRI与AISI升高，凝血指标异常，PNA与DVT更多，显示高度炎症激活与继发并发症伴随不良神经恢复。

免疫炎症标志物、并发症与结局关联部分，相关网络与热图显示免疫炎症参数彼此强正相关，WBC、ANC、NLR与不良结局关联尤强，PNA与DVT也连多项炎症指数，表明急性期全身免疫炎症激活既关神经恢复也关继发并发症。

风险因素部分，单变量逻辑回归示基线神经严重度最强，ISS与颈髓受累增险，WBC、ANC等炎症标志、凝血异常及PNA/DVT关联不良结局。

LASSO选变量部分，10折交叉验证在λ_1se保留ISS、AIS A级、AIS B级、颈髓受累、ANC；因AIS A与B共线与拟完全分离，剔B级，终留ISS、AIS A级、颈髓受累、ANC四核心变量。多变量逻辑回归中ISS的OR 1.184、AIS A级OR 25.972、颈髓OR 4.325、ANC OR 1.249，均p<0.001或0.002。

模型效能与增量价值部分，单独AIS A级AUC 0.886，加AIS B级0.933，四变量全模型AUC 0.958、敏感度0.900、特异度0.912，DeLong检验优于基线；XGBoost同特征集AUC 0.963、敏感度0.938、特异度0.919。

内部验证与校准部分，Bootstrap（B=1000）乐观校正C统计0.955，较表面0.958仅降0.003；校正Nagelkerke R² 0.746，校准斜率0.953、截距?0.017、最大绝对误差1.3%，判别与校准俱佳。

与机器学习模型比较部分，XGBoost高表现但AUC略低于逻辑回归，能提供非线性与交互补充视角。

临床工具与DCA部分，据多变量逻辑回归绘诺模图，AIS A级权重最大，颈髓次之，ISS与ANC作连续变量增补；DCA示0–90%阈值概率有净获益，超35%时模型指导分层优于全治或全不治。

SHAP可解释部分，按平均绝对SHAP值排序为AIS A级、ISS、ANC、颈髓；RCS示入院ANC与不良结局非线性关联（非线性p=0.017），拐点约9.78×10⁹/L，低于此较平、高于此风险陡升，ANC依赖图亦呈非线性，说明机器学习可抓传统线性模型难捕的复杂风险模式。

讨论部分总结，研究人员指出SCI后全身免疫炎症超越局部脊柱创伤后果，与SCI诱导免疫失调综合征（SCI-IDS）及交感-下丘脑垂体肾上腺轴紊乱一致；中性粒细胞通过活性氧、蛋白酶、中性粒细胞胞外诱捕网促血脊髓屏障破坏与继发损伤，但循环ANC主要作全身炎症可及标志物而非神经损伤直接证据。ANC存阈值效应但属探索性，需外部验证；SIRI等复合指数反映炎症状态但未入终模，不宜作独立预后因子。神经严重度仍主导结局，颈髓伤借自主神经广泛受损放大免疫内分泌紊乱。逻辑回归AUC 0.958、XGBoost AUC 0.963且高敏感，说明神经严重度为基础，加外周炎症尤其ANC可补早期分层信息。研究局限为单中心回顾性、单次早期血测未能捕动态、主要结局合并死亡与AIS A–C使死亡与非恢复不等价。

结论部分翻译：总之，急性SCI较无SCI创伤伴更显著全身免疫炎症反应；早期中性粒细胞主导炎症中ANC升高持续关联12个月不良神经状态。整合ISS、AIS A级、颈髓受累与ANC的精简模型在基线神经评估外提供附加预后信息，可凭易得临床参数促进早期个体化风险分层，但本模型在独立队列确认前应视为内部验证研究工具。