《Frontiers in Oncology》：Allostatic load as a framework for understanding early-onset colorectal cancer: current biomarker evidence and future directions
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引言：结直肠癌发病率近50年因筛查与诊断工具进步总体下降；1994年以来的32年间，50岁以下人群结直肠癌上升，被定义为早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC），与50岁以上晚发性结直肠癌（late-onset
引言：结直肠癌发病率近50年因筛查与诊断工具进步总体下降；1994年以来的32年间，50岁以下人群结直肠癌上升，被定义为早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC），与50岁以上晚发性结直肠癌（late-onset colorectal cancer，LOCRC）趋势相反。EOCRC上升归因于环境、现代饮食与生活方式等因素。
方法：研究人员对队列研究与病例对照研究进行系统检索，使用MEDLINE PubMed与Stony Brook University Libraries Database两个数据库，评估AL与EOCRC的关联。
结果：共纳入12项研究。各研究使用异域负荷（allostatic load，AL）相关生物标志物情况不同；12项中仅3项直接测量AL，如代谢与心血管指标，9项测量炎症通路与表观遗传等间接生物标志物。
结论：本文旨在将EOCRC病因研究从单一因素范式转向以AL统合多因素。虽无研究直接测量AL与EOCRC关系，但均使用AL直接或间接测量。研究人员认为AL应成为EOCRC未来研究重点，以理解多因素如何共同促进疾病进展。
研究背景方面，结直肠癌为第三常见癌症，年新发约占比10%；SEER数据显示其仍为第三致命癌症。50岁以上人群发病率因结肠镜筛查、生活方式改善而下降，但50岁以下EOCRC持续上升，模型预测2030年前EOCRC发病率将上升逾90%。EOCRC更多位于直肠，多为散发性，仅约25%有家族史或5%生殖细胞突变。当前研究多聚焦流行病学、病理学与单个危险因素，忽视因素间交互作用。McEwen等提出AL为慢性压力导致生理失调的框架，涉及神经内分泌、炎症、代谢与心血管系统；Geronimus提出“weathering（天气化/社会压力导致的生理耗损）”强调社会经济与政治边缘化通过AL增加非裔美国人疾病易感性。研究人员因此以AL为框架，探讨慢性压力相关生理失调如何与饮食、生活方式、表观遗传修饰及微生物组改变交汇，推动EOCRC发生。
该研究为假设驱动型综述，遵循PRISMA框架，经MEDLINE PubMed与Stony Brook University Libraries Database检索生活方式、微生物组、表观遗传三类文献，初检362篇，全文筛选后纳入12篇2019—2026年研究，由三名作者按Newcastle-Ottawa量表评质，7篇为Good级。
主要关键技术方法上，研究人员采用PRISMA流程系统检索两个数据库，按生活方式、微生物组（16S rRNA基因测序、鸟枪宏基因组测序、机器学习随机森林生物标志物发现、外部验证队列）、表观遗传（TCGA-COAD公共数据集生物信息学分析）分主题纳入；样本队列来源包括美国退伍军人18—49岁结肠镜队列、韩国Kangbuk Samsung健康研究20—39岁无症状人群、韩国NHIS全国队列、中国与美国的多中心CRC患者及健康对照、TCGA肿瘤与正常邻近组织样本；质量评估用Newcastle-Ottawa Scale（NOS，纽卡斯尔-渥太华量表）由三人独立评星，分歧取多数决。
3 结果（3 Results）
3.1 检索结果（3.1 Search results）：系统检索识得362篇，33篇进入全文筛选，最终12篇合成。
3.2 研究质量（3.2 Study quality）：12篇中7篇Good；研究目标、人群、暴露定义清晰，但队列随访与非应答率常缺报。
3.3 研究结果（3.3 Study results）：仅3篇直接测AL（代谢+心血管），1篇以基因为间接代谢测量，8篇间接测炎症通路（微生物组相关TLR、NF-κB），无研究测神经内分泌通路与EOCRC。
3.4 直接异域负荷测量与EOCRC（3.4 Direct allostatic load measurements and EOCRC）
3.4.1 生活方式（3.4.1 Lifestyle）：3篇涉生活方式；全部报BMI，2篇示高BMI增风险，Low等因癌性体重下降测得低BMI增风险；代谢综合征（Metabolic syndrome，MeS）中腰围、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、甘油三酯血糖指数（Triglyceride-Glucose index，TyG）、高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，HDL）异常显著增EOCRC风险，Jin等示女性腰围>95 cm、男性>100 cm者风险高53%。
3.5 间接异域负荷测量与EOCRC（3.5 Indirect measurement of allostatic load and EOCRC）
3.5.2 微生物组（3.5.2 Microbiome）：8篇比EOCRC与LOCRC/健康对照，Flavonifractor plautii、Fusobacterium nucleatum、Bacteroides fragilis、Akkermansia muciniphila、Peptostreptococcus上调，促炎且激活NF-κB、TLR2、TLR4；微生物代谢向黄酮降解、色氨酸、胆汁酸、胆碱利用偏移，pks+ E. coli介导油炸/加工肉/咖啡风险，F. nucleatum介导零食风险。
3.5.2 表观遗传（3.5.2 Epigenetics）：Li等用TCGA-COAD，黑人与西班牙裔EOCRC中APOL3（载脂蛋白基因）、MFAP2（微纤维相关蛋白2基因）高甲基化，关联脂质代谢、肥胖与2型糖尿病。
讨论部分总结：AL与癌症研究中，高AL分数增癌症死亡与CRC风险；EOCRC直接AL文献少且BMI结论不一，因测量时点不同。微生物组通过NF-κB与TLR2/TLR4串扰宿主炎症，饮食响应代谢通路使微生物成生活方式—炎症—肿瘤中介。表观遗传上MFAP2高甲基化或成少数族裔EOCRC标志。“Weathering”解释年轻群体因现代超加工饮食、久坐、慢性压力与端粒缩短而提前耗损； epigenetic clocks（表观遗传时钟，DNA甲基化估龄）示压力加速生物老化，HPA轴扰动促肥胖，共同抬升EOCRC风险。
结论与未来方向（Conclusion and future directions）：证据虽初步，但应将环境、社经、饮食、医疗可及性纳入细胞级AL框架；现行范式须由单因转至多因统合。未来需标准化AL生物标志物与连续变量报告，如血压140/80与210/100风险梯度，以建EOCRC基线并精准分层。
论文发表于《Frontiers in Oncology》。
