《Frontiers in Endocrinology》：Non-albumin proteinuria as a candidate biomarker of treatment response to finerenone in diabetic kidney disease: a real-world cohort study
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摘要
引言：非奈利酮可降低糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）患者的白蛋白尿并改善肾脏结局；然而，其与富含肾小管损伤相关蛋白的非白蛋白蛋白尿（non-albumin proteinuria, NAP）变化之间的关联仍不明确。研
摘要
引言：非奈利酮可降低糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）患者的白蛋白尿并改善肾脏结局；然而，其与富含肾小管损伤相关蛋白的非白蛋白蛋白尿（non-albumin proteinuria, NAP）变化之间的关联仍不明确。研究人员评估了非奈利酮治疗是否与NAP降低相关，并识别与更显著NAP反应相关的临床表型。
方法：研究人员回顾性分析了477例接受非奈利酮治疗的患者，这些患者在基线的同一尿液标本中同时检测了尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, uACR）和尿蛋白肌酐比值（urine protein-to-creatinine ratio, uPCR）。尿非白蛋白蛋白肌酐比值（urine non-albumin protein-to-creatinine ratio, uNAPCR）计算为uPCR减去uACR。患者按基线蛋白尿严重程度分层（uPCR < 500 vs ≥ 500 mg/gCr）。主要结局为非奈利酮治疗6个月后uNAPCR的几何平均百分比变化，采用线性混合效应模型评估。进行亚组交互作用分析以评估差异关联并识别与更大uNAPCR降低相关的因素。
结果：基线时，uPCR、uACR和uNAPCR的中位数分别为1140 [580, 2290]、716 [328, 1593]和410 [223, 700] mg/gCr。6个月时，uACR和uNAPCR分别下降30.3%和17.5%。亚组分析显示出差异关联：基线蛋白尿较高（uPCR ≥ 500 mg/gCr）的患者uNAPCR下降18.8%，而uPCR < 500 mg/gCr的患者变化不显著，为1.3%。uNAPCR的变化与尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶肌酐比值（urine N-acetyl-β-D-glucosaminidase-to-creatinine ratio, uNAGCR）的变化呈正相关（Spearman ρ = 0.53；p < 0.001）。
讨论：非奈利酮治疗与NAP降低相关，特别是在基线蛋白尿较高的患者中，提示其可能对超越白蛋白尿降低之外的肾小管间质损伤相关过程产生效应。需要前瞻性多中心研究以验证uNAPCR作为治疗反应生物标志物与临床终点的关联。
论文解读：非奈利酮治疗糖尿病肾病的非白蛋白蛋白尿反应——一项真实世界队列研究
一、研究背景与问题
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病常见且临床重要的微血管并发症。传统上，白蛋白尿被用作DKD的早期标志物，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）的下降反映疾病进展。然而，白蛋白尿必然先于eGFR下降的经典范式并非在所有患者中一致成立。部分DKD患者出现肾功能下降但不伴白蛋白尿增加，凸显了DKD的异质性。这种异质性暴露了当前以白蛋白尿为中心的DKD风险分层和治疗选择范式的局限性，提示需要补充性生物标志物来支持更个体化的管理。
在这一背景下，非白蛋白蛋白尿（non-albumin proteinuria, NAP）可能为刻画DKD表型提供补充信息。NAP包含非白蛋白蛋白，包括与肾小管损伤相关的低分子量蛋白，因此可能携带白蛋白尿（主要为肾小球信号）未能完全反映的肾小管间质区室信息。既往研究显示，较高的NAP与慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）进展和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者死亡独立于白蛋白尿相关，且在白蛋白尿缺失时也可能升高。
非奈利酮是一种非甾体、高度选择性盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR）拮抗剂，其独特结合模式可减少MR辅因子募集，并调节促炎和促纤维化基因表达。糖尿病中MR过度激活不仅促进肾小球内氧化应激、炎症和纤维化，还沿肾小管间质轴发挥作用；临床前模型中非奈利酮可减轻肾小管炎症和间质纤维化。关键性试验FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD及其预设汇总分析FIDELITY显示，非奈利酮可降低白蛋白尿并降低心肾事件风险。然而，这一证据基础完全锚定于白蛋白尿；关于非奈利酮的抗炎和抗纤维化作用是否延伸至蛋白尿的非白蛋白、富肾小管成分的数据仍然有限。
因此，研究人员假设非奈利酮的抗炎和抗纤维化效应超越肾小球、白蛋白主导的区室，非奈利酮治疗将伴随可量化的NAP降低。为验证这一假设，研究人员评估了非奈利酮治疗前后NAP水平的变化，并检验了与NAP更大程度下降相关的临床参数。通过刻画基线临床表型与非奈利酮启动后NAP变化的关系，研究人员旨在评估尿非白蛋白蛋白肌酐比值（urine non-albumin protein-to-creatinine ratio, uNAPCR）作为治疗反应候选生物标志物，以支持DKD更个体化的管理。
二、主要关键技术方法
该项研究为单中心、真实世界、回顾性队列研究，利用Severance医院的电子病历数据。研究筛选了2024年2月20日至2025年4月30日期间接受非奈利酮治疗的T2D患者，最终纳入477例符合标准的患者。纳入标准包括：年龄≥20岁且确诊T2D；非奈利酮处方累计≥90天；基线时同一尿液标本同时检测了uACR和uPCR。排除基线uACR≥5000 mg/gCr及治疗前后使用免疫抑制或抗肿瘤药物的患者。uNAPCR计算为uPCR减去uACR。主要结局为治疗6个月后uNAPCR的几何平均百分比变化，采用线性混合效应模型估计，并调整年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、高血压、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）、基线钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）使用、基线eGFR及基线蛋白尿严重程度。预设亚组交互作用分析用于评估不同临床特征下的差异反应。探索性机制分析采用Spearman秩相关、偏秩相关和多元线性回归评估uNAPCR变化与尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶肌酐比值（uNAGCR）变化之间的关联，并进行熵平衡校准加权敏感性分析。
三、研究结果
1. 患者基线特征
研究最终分析队列包括477例患者，平均年龄66.3±12.4岁，71.3%为男性，中位BMI为25.7 kg/m2。所有患者均患有T2D并在基线接受血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）治疗，44.2%使用SGLT2i。中位eGFR为53.7 mL/min/1.73 m2；39.6%为G1-G2期，27.5%为G3a期，32.9%为G3b-G4期。中位uPCR、uACR和uNAPCR分别为1140、716和410 mg/gCr。按KDIGO白蛋白尿分类，A1、A2和A3分别占1.9%、19.5%和78.6%。除尿蛋白排泄和高血压外，按蛋白尿严重程度（uPCR≥500 vs <500 mg/gCr）分层的亚组间基线特征无显著差异。
2. 尿生物标志物的变化
采用调整基线临床协变量的线性混合效应模型估计，从基线至6个月，uNAPCR显著下降，变化为?17.5%（95% CI，?20.6至?14.4）。uPCR和uACR也分别显著下降?23.8%（95% CI，?27.1至?20.3）和?30.3%（95% CI，?34.2至?26.1）。在477例患者中，396例（83.0%）为高依从性（PDC≥80%）。这一高依从性亚组中，uNAPCR、uPCR和uACR的6个月降幅（分别为?17.6%、?23.5%和?31.5%；均p<0.05）与总体队列相当，表明依从性未实质影响结果。
3. 亚组分析
森林图显示，按年龄、性别、BMI、高血压、HbA1c和eGFR分层的亚组中，uNAPCR降幅相似（所有交互作用p>0.05）。有无基线SGLT2i使用患者的降幅也相似（?15.3% vs ?16.4%；交互作用p=0.57）。相比之下，基线蛋白尿严重程度显示明显差异：uPCR≥500 mg/gCr的患者uNAPCR显著下降?18.8%（95% CI，?21.3至?16.1），而uPCR<500 mg/gCr的患者几乎无变化（+1.3%，95% CI，?5.1至8.2；交互作用p<0.001）。按基线uNAPCR三分位分层时也呈现梯度：最低三分位（<270 mg/gCr）变化不显著（?2.3%），中间三分位（270至<572 mg/gCr）下降?16.9%，最高三分位（≥572 mg/gCr）下降?22.6%（交互作用p<0.001）。总体而言，基线尿蛋白负荷（由uPCR类别和uNAPCR三分位反映）是唯一使uNAPCR反应出现显著差异的因素，明确降低仅限于基线蛋白尿较高的患者。
4. uNAPCR变化与uNAGCR变化的探索性关联
50例患者具有配对的治疗前后uNAGCR测量。这些患者基线eGFR高于无配对测量者，但其他基线特征无显著差异。在该子集中，uNAPCR变化（ΔuNAPCR）与uNAGCR变化（ΔuNAG/Cr）呈正相关（Spearman ρ=0.53；95% CI，0.29至0.70；p<0.001）。调整年龄、性别、BMI、高血压、HbA1c、SGLT2i使用、eGFR和基线uNAPCR后，偏ρ=0.46（p=0.001）。多元线性回归中ΔuNAPCR与ΔuNAG/Cr独立相关（β=0.017；p=0.002）。熵平衡校准加权后，加权秩相关基本不变（ρ=0.52；95% CI，0.20至0.77；置换p<0.001）。
5. uNAPCR变化的纵向稳健性分析
在具有至少两次索引前uACR/uPCR测量的233例患者中，索引前uNAPCR斜率较小且无统计学意义（每6个月?2.1%；95% CI，?6.6至2.6；p=0.38），而索引后斜率显著下降（每6个月?20.4%；95% CI，?24.8至?15.7；p<0.001）。索引后斜率显著低于索引前斜率（斜率差，每6个月?18.7%；95% CI，?25.1至?11.7；p<0.001）。
6. 高钾血症安全性结局
在518例符合安全性分析条件的患者（所有非奈利酮使用者，无论是否满足≥90天标准）中，106例（20.5%）至少发生一次高钾血症（血清钾>5.5 mmol/L），5例（1.0%）发生严重高钾血症（>6.5 mmol/L）。按基线eGFR分层，eGFR<45患者高钾血症发生率最高（60/181，33.1%），其次为eGFR 45至<60（31/143，21.7%）和eGFR≥60（15/194，7.7%）。严重高钾血症在eGFR<45和45至<60组分别发生2例（1.1%）和3例（2.1%），eGFR≥60组无病例。
四、总结与结论
讨论部分指出，非奈利酮治疗与白蛋白尿和uNAPCR的降低均相关，后者富含肾小管来源蛋白。这一观察与MR过度激活驱动肾小管间质氧化应激、炎症和纤维化的机制证据一致。uNAPCR变化与uNAGCR变化显著相关，支持uNAPCR降低可能反映肾小管损伤相关过程的改善。尽管uACR的下降幅度与既往随机对照试验一致，uNAPCR的降低可能反映肾小管间质区室的变化，这是既往非奈利酮研究未捕获的。亚组分析显示，基线蛋白尿严重程度是uNAPCR反应差异的最主要因素，提示该指标可能有助于识别最可能从非奈利酮治疗中获得肾小管保护的患者。研究还观察到高钾血症风险随eGFR降低显著增加，强调晚期CKD患者需更密切监测血钾。
研究局限性包括单臂前后对照设计、uNAPCR为导出值而非直接检测指标、选择和信息偏倚可能性、随访时间不足以评估长期eGFR轨迹、以及单中心韩国队列的普适性限制。尽管如此，治疗前uNAPCR稳定而治疗后才显著下降，且白蛋白尿降幅与随机试验一致，提示回归均值并非主要解释。
结论：在这一T2D真实世界队列中，非奈利酮治疗与基线蛋白尿较高患者的NAP显著降低相关，且探索性亚组中肾小管损伤标志物平行下降。这些发现为假设生成性质，提示非奈利酮的反应可能延伸至超越白蛋白尿的肾小管间质损伤相关过程。由于uNAPCR可由两项常规尿检导出，它为超越白蛋白尿、观察肾小管间质区室提供了可及途径。因此，研究人员将uNAPCR作为非奈利酮治疗反应的候选生物标志物，需在以后列临床终点的前瞻性多中心研究中加以评估。
