阿尔茨海默病中DTI-ALPS指数及其与认知障碍关联性的扩散张量成像研究

《Frontiers in Neuroscience》：Investigating the DTI-ALPS index and its association with cognitive impairment in Alzheimer’s disease: a diffusion tensor imaging study

　　

目的：随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）带来重大健康挑战。沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指数已成为间接反映类淋巴系统功能的一种无创影像标志物。然而该指数在AD中的改变及其与认知障碍的关联仍未被充分理解。本研究主要旨在探讨AD患者双侧ALPS指数的变化，并评估其与认知、功能和情绪测量的关联；次要分析进一步探索白质微结构改变及其与ALPS指数的关系。材料与方法：共35例AD患者与21例认知正常健康对照（healthy controls，HC）接受3.0T MRI与神经心理评估。采用基于纤维束的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）分析发现患者白质损伤区域与受损纤维。采用以年龄和性别为协变量的协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）比较组间双侧ALPS指数。TBSS与基于感兴趣区（region of interest，ROI）的ANCOVA用于分析分数各向异性（fractional anisotropy，FA）与平均峰度（mean kurtosis，MK）。采用偏相关分析检验ALPS指数、白质指标与神经心理评分的关联。结果：与HC组相比，AD组双侧ALPS指数更低，校正年龄和性别后仍显著（左：F = 14.404，P < 0.001；右：F = 28.513，P < 0.001）。双侧ALPS指数与MMSE、MoCA、日常生活能力（Activities of Daily Living，ADL）等认知和功能指标显著相关，也与汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）等情绪指标相关；其中与ADL关联最强（左：r = 0.688；右：r = 0.701；均P_FDR < 1 × 10-7）。次要分析显示AD存在广泛白质微结构改变；左侧海马扣带回在FA与MK上均存在显著差异，且与ALPS指数及认知、功能表现呈正相关。结论：AD患者类淋巴系统清除废物能力下降。ALPS指数与认知、功能和情绪状态密切相关，而白质异常尤其是左侧海马扣带回异常可能是AD中类淋巴功能障碍的结构相关改变。

研究背景方面，痴呆是一组以进行性记忆丧失和认知下降为特征的神经系统疾病，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见类型，占约50%至70%。类淋巴系统（glymphatic system，脑间质液与脑脊液交换并清除代谢废物的通路，依赖星形胶质细胞足突上的aquaporin-4水通道蛋白）被认为可清除β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白，其功能障碍与AD病理积累有关。自2017年起，沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）被提出作为间接评估类淋巴功能的无创标志物，但AD中ALPS指数改变是否关联白质微结构损伤与临床损害仍不清楚，因此研究人员开展本研究。

研究人员纳入35例按2024 NIA-AA标准确诊、Aβ与磷酸化tau均阳性的AD患者，以及21例生物标志物阴性且MMSE≥27的健康对照（healthy controls，HC），所有受试者完成3.0T MRI与神经心理评估，旨在分析双侧DTI-ALPS指数变化，并探索其与白质微结构及认知、功能、情绪指标的关系。研究结论为AD患者双侧DTI-ALPS指数降低，提示类淋巴清除功能受损；较低ALPS指数与较差认知、功能和较重情绪症状相关；左侧海马扣带回等白质异常可能与AD类淋巴功能障碍存在结构联系。该论文发表于《Frontiers in Neuroscience》，意义在于为AD类淋巴功能障碍提供无创影像证据，并把ALPS指数、白质微结构与临床表型联系起来。

主要关键技术方法方面，研究人员使用3.0T MR扫描仪采集高分辨率3D-T1与扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）数据；从DKI中选取b = 1000 s/mm²形成DTI数据，经去噪、去吉布斯伪影、涡流与运动校正、偏置场校正后拟合得到FA及x、y、z轴扩散率，依JHU-ICBM-DTI-81白质图谱在侧脑室水平投射纤维与联络纤维处放置5 mm球形ROI并计算ALPS指数；同时用基于纤维束的空间统计（TBSS）分析FA与MK骨架差异，并用协方差分析（ANCOVA）与偏相关进行分析，多重比较以错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。样本队列来源于东亚人群，分为AD组与HC组。

研究结果如下。3.1 参与者特征：研究人员比较AD组与HC组人口学与临床资料，两组年龄、性别、受教育年限可比，但AD组MMSE、MoCA更低，HAMD、HAMA更高，ADL更差。通过组间统计得出受试群体符合入组设计且临床严重度存在预期差异。

3.2 双侧DTI-ALPS指数组间差异：独立样本t检验显示AD组左右ALPS均低于HC；以年龄和性别为协变量的ANCOVA显示左ALPS（F = 14.404，P < 0.001，偏η² = 0.217）、右ALPS（F = 28.513，P < 0.001，偏η² = 0.354）组间差异仍显著。通过协方差分析得出校正人口学混杂后AD仍存在类淋巴相关弥散指标下降。

3.3 ALPS指数与认知、功能和情绪指标关联：控制年龄、性别、教育年后，偏相关显示左右ALPS与MMSE、MoCA、ADL正相关，与HAMA、HAMD负相关，其中与ADL关联最强且FDR校正后显著。通过偏相关分析得出ALPS指数越高，认知与日常功能越好、焦虑抑郁越轻。

3.4 FA与MK的体素水平TBSS分析：TBSS结合TFCE校正发现AD组FA广泛下降，涉及额枕下束、上纵束、丘脑前辐射等；MK下降簇主要涉及投射纤维与联络纤维。通过全脑白质骨架分析得出AD存在广泛微结构破坏。

3.5 基于ROI的ANCOVA验证：ROI分析显示左侧海马扣带回FA与MK在AD组低于HC且通过FDR校正，脑桥交叉束FA亦显著降低。通过解剖ROI验证得出海马扣带回是受累关键区。

3.6 白质指标与ALPS指数关联：偏相关显示左ALPS与左侧海马扣带回FA（r = 0.465）、MK（r = 0.441）及左右皮质脊髓束MK正相关。通过相关分析得出更高ALPS对应更好白质微结构完整性。

3.7 白质指标与认知和功能指标关联：左侧海马扣带回FA、MK与MoCA、ADL显著正相关。通过偏相关得出该区微结构保存程度可伴随较好认知与功能表现。

讨论部分总结：研究人员指出AD、帕金森病等神经退行病共享神经变性、炎症与氧化等机制，既往大数据库研究也显示ALPS在AD临床前与前驱期已下降，甚至可早于Aβ正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）负荷上升。ALPS虽能敏感反映类淋巴功能，但存在并非直接测量类淋巴、对脑脊液信号不特化、能否限定于血管周围间隙仍有争议等局限；本研究分左右半球计算，发现左右ALPS与认知及白质损伤表现并不完全相同。白质异常尤其左侧海马扣带回可为ALPS改变提供结构基础。作者也承认样本较小、均为东亚人、未按认知分层、由TBSS衍生ROI属次要验证、未探索其他b值、横断面设计等局限。

结论部分翻译：AD患者表现为双侧DTI-ALPS指数降低，提示类淋巴清除功能受损。较低的ALPS指数与更差的认知、功能和情绪指标相关。次要分析进一步提示，白质异常尤其是左侧海马扣带回异常，可能与AD中的类淋巴功能障碍相关。