《Frontiers in Neurology》：Age-dependent associations of peripheral inflammatory biomarkers with cognition and brain structural abnormalities in patients with Alzheimer’s disease and Alzheimer’s disease-related mild cognitive impairment
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背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见神经退行性疾病之一。慢性外周炎症被认为参与AD病理生理过程。由于外周炎症生物标志物具有可及性和成本优势，有望成为AD潜在指标，但其与认知功能和脑结构异常的关联可能随患者及年龄组不同而变化
背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见神经退行性疾病之一。慢性外周炎症被认为参与AD病理生理过程。由于外周炎症生物标志物具有可及性和成本优势，有望成为AD潜在指标，但其与认知功能和脑结构异常的关联可能随患者及年龄组不同而变化。方法：研究人员纳入AD或AD相关轻度认知障碍（AD-related mild cognitive impairment，AD-MCI）患者，取血常规中的白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEU）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYM）、单核细胞计数（monocyte count，MONO）等，并计算中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞-淋巴细胞比（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）、中性粒细胞-血小板比（neutrophil-to-platelet ratio，NPR）、中性粒细胞单核细胞-淋巴细胞比（neutrophil-monocyte-to-lymphocyte ratio，NMLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）、全身炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）、全身炎症聚合指数（aggregate index of systemic inflammation，AISI）。研究人员分析其与认知功能、全脑皮质萎缩（global cortical atrophy，GCA）和海马萎缩的关系，并用交互分析及分层分析考察年龄和性别的修饰作用。结果：共395例患者。整体样本中几乎所有炎症生物标志物与认知、GCA、海马萎缩无显著关联。年龄与多个炎症生物标志物存在显著交互作用，性别无显著交互作用。年龄分层显示，75岁以下患者中多个复合炎症生物标志物与认知、GCA、海马萎缩显著相关；75岁及以上患者无显著关联。结论：在AD和AD-MCI患者中，外周炎症生物标志物与认知损害及脑结构异常的关联具有年龄依赖性，75岁以下关联更强。部分复合炎症生物标志物关联较一致，可能刻画该临床人群异质性，但预后和诊断价值需进一步验证。
论文解读：《Frontiers in Neurology》发表的研究围绕阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）及AD相关轻度认知障碍（AD-related mild cognitive impairment，AD-MCI）患者展开。研究背景方面，AD是老年人群最常见痴呆类型，疾病负担随人口老龄化持续加重。AD病理改变可在临床症状出现前数年存在，但淀粉样蛋白-β（amyloid-β，Aβ）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和脑脊液Aβ、tau检测有创且昂贵，难以作为筛查工具。神经炎症由小胶质细胞和星形胶质细胞介导并已明确参与AD发生发展；同时，慢性外周炎症可能通过血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）功能改变、迷走神经传递外周免疫信号等机制影响神经退变。外周炎症生物标志物分为单个血细胞计数与复合炎症指数两类，复合指数可整合不同免疫细胞群体相对变化，比单一细胞计数更能代表全身炎症状态。已有研究关于慢性外周炎症、认知与脑结构异常的关系结果不一致。年龄会带来免疫重塑和低度慢性炎症即“炎性衰老（inflammaging）”，性别也可能通过雌激素水平等影响炎症与中枢神经炎症风险。因此，研究人员认为需要识别不同人群中慢性外周炎症特征，以理解炎症相关认知与脑结构异常的异质性。
研究人员开展了一项观察性横断面研究，纳入北京大学人民医院神经内科2024年1月至2025年12月、60岁及以上、按2011年NIA-AA指南诊断为AD或AD-MCI的患者；排除急性炎症疾病、血液系统肿瘤、近期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、其他导致认知下降疾病及资料不完整者。537例筛查后395例进入分析。研究人员提取血常规指标并计算复合炎症指数，用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评估认知，用Pasquier的GCA量表评估全脑皮质萎缩，用Scheltens的颞叶内侧萎缩（medial temporal lobe atrophy，MTA）量表评估海马萎缩；MTA判定标准按年龄分组：小于75岁MTA≥2为海马萎缩，大于等于75岁MTA≥3为海马萎缩。统计上，认知分数采用多变量线性回归，结构异常采用logistic回归，均对人口学、生活方式和慢病史逐步校正，并对炎症标志物做Z分数标准化；再用交互项检验年龄、性别修饰作用，最后按小于75岁和大于等于75岁分层分析。
3.1基线特征：研究人员共纳入395例，中位年龄76岁，女性226例（57.1%），AD-MCI 135例、AD 260例；整体MMSE中位数为17，提示总体认知受损明显。3.2炎症生物标志物与认知及脑结构异常：整体样本中，完全校正后仅SII与MMSE分数有显著负向关联（β=-0.460，p=0.045）；GCA分析中MLR在部分模型有边际或显著意义，完全校正后无稳定显著关联；海马萎缩方面各标志物均无显著关联。说明在不分年龄的总体患者中，外周炎症标志物解释力有限。3.3年龄和性别对“炎症—认知”关联的修饰：交互分析显示LYM、NLR、NPR、NMLR与年龄存在显著交互，性别无显著交互。分层后，小于75岁组中NLR、NPR、NMLR升高伴随MMSE降低且关联显著；大于等于75岁组无任何炎症标志物与MMSE显著相关。3.4年龄和性别对“炎症—全脑皮质萎缩”关联的修饰：NEU、SIRI、NPR、NMLR与年龄交互显著，AISI边际显著，性别无显著交互。小于75岁组中SIRI、MLR、AISI与GCA显著相关；大于等于75岁组无显著关联。3.5年龄和性别对“炎症—海马萎缩”关联的修饰：NLR、NPR、NMLR与年龄交互显著，NEU和SII边际显著；性别仅LYM交互显著。小于75岁组中SII、NLR、NMLR与海马萎缩显著相关；大于等于75岁组无显著关联。
讨论部分，研究人员指出总体样本关联弱、但年龄分层后年轻亚组关联增强，说明年龄是重要修饰因素。大于等于75岁者炎症水平普遍升高，炎性衰老使标志物区分度下降；该群体常已存在明显认知损害和脑萎缩，神经退变、脑小血管病、营养状态、衰弱等因素共同起作用，削弱了外周炎症对认知和结构的独立解释力。小于75岁患者神经可塑性和认知储备相对较好，慢性外周炎症通过BBB破坏、免疫信号传入中枢、小胶质细胞和星形胶质细胞活化等途径更易表现为认知与结构差异。复合指数中，SIRI、MLR、AISI关联GCA，提示单核细胞相关外周炎症可能参与广泛皮质退化；NLR、NMLR、SII关联海马萎缩，与中性粒细胞活化、免疫炎症失衡和海马对炎症敏感的特性相符。性别修饰不显著，可能与入组人群高龄、绝经后激素差异减弱、性别效应为长期累积而非即时修饰、样本量有限有关。研究人员也说明局限：单中心、样本量不大且分层后更小；无年龄匹配认知正常对照，不能区分AD特异炎症与正常衰老炎症；未对多重比较正式校正，名义显著结果需独立验证；横断面设计不能确立时间顺序。
结论部分翻译如下：在AD和AD-MCI患者中，多个外周炎症生物标志物与认知表现和脑结构异常的关联随年龄不同而变化，且在小于75岁患者中更明显。与外周血炎症生物标志物相比，若干复合炎症指数与认知分数和脑结构异常表现出更好的关联。然而，其预后价值、疾病特异性和诊断价值仍需在前瞻性研究中验证。
