Nature Genetics：常染色质不单单是开放的，也形成致密的结构域

日本国立遗传学研究所领导的一项新研究对这一教科书中的观点提出了挑战。他们证明，人类细胞中的常染色质并非仅是开放且松散的，而是形成了动态的致密结构域。这种结构域有助于防止相邻结构域之间的混合。

　　

人类基因组长约两米，却折叠在直径仅约10微米的细胞核内。为了适应如此狭小的空间，DNA缠绕在组蛋白周围形成核小体，进而形成染色质。几十年来，染色质被描述为两种简单的形式：活跃且开放的常染色质，以及紧凑且受抑制的异染色质。

不过，日本国立遗传学研究所领导的一项新研究却对这一教科书中的观点提出了挑战。他们证明，人类细胞中的常染色质并非仅是开放且松散的，而是形成了动态的致密结构域。这种结构域有助于防止相邻结构域之间的混合。

研究团队还发现，黏连蛋白（cohesin）能够防止这些致密的常染色质结构域之间的局部混合，从而确保人类细胞中实现正常的基因调控。这项研究成果于9月8日发表在《Nature Genetics》杂志上。

黏连蛋白复合物参与形成染色质环并调控基因组三维结构。在这项研究中，研究人员探究了黏连蛋白是否也在单个核小体层面调控常染色质结构域的物理特性。

为了解决这个问题，研究团队将人类细胞中的单核小体成像与追踪技术与超分辨率3D结构光照明显微镜（3D-SIM）相结合。单核小体成像技术让研究人员能够追踪单个核小体的运动，而3D-SIM技术则让他们能够以约100 nm的分辨率观察常染色质结构域。

研究人员发现，去除黏连蛋白会增加常染色质结构域内核小体的流动性，使其更像流体。令人惊讶的是，这种流动性的增加并未改变染色质的整体压缩程度。换句话说，常染色质结构域并非从整体上打开或解聚。相反，黏连蛋白的缺失导致相邻的致密结构域发生局部混合。

通讯作者、国立遗传学研究所的Kazuhiro Maeshima教授表示：“这对我们来说是一个关键点。黏连蛋白的缺失并非简单地让常染色质打开，而是让原本致密的常染色质结构域变得更具流体特性，并导致局部结构域的混合。”

研究人员进一步证明，这种局部混合会产生功能性影响。常染色质结构域不仅是结构单元，还有助于分隔转录环境。当黏连蛋白被移除时，局部区域混合伴随着转录绝缘的减弱：相邻结构域中的基因更容易被同时激活。

他们认为，这些研究结果表明，黏连蛋白就像一种约束机制，防止活性染色质结构域过度混合。这为黏连蛋白如何在活细胞中发挥转录绝缘作用提供了一种物理层面的解释。

这项研究表明，常染色质并非仅仅是开放且可及的，它还能形成致密的动态结构域，其局部混合受到积极调控，同时仍然允许基因被访问。

研究人员指出，常染色质往往描述为开放染色质，但我们的研究表明，将常染色质理解为致密、动态且功能上隔离的结构域更为恰当。黏连蛋白有助于维持这种结构。

他们希望这种对常染色质的全新物理认识能够加深我们对基因调控、基因组结构、发育以及疾病的理解。

由于黏连蛋白功能失调与发育障碍和癌症密切相关，因此了解黏连蛋白如何控制染色质结构域的行为，或许有助于我们理解疾病发生时基因组调控出了哪些问题。