基于直线加速器的立体定向放射外科治疗内侧型颞叶癫痫：单中心病例系列研究

《Chinese Neurosurgical Journal》：LINAC-based stereotactic radiosurgery targeting the hippocampus in mesial temporal lobe epilepsy: a single-center case series

　　

**背景**：癫痫是一种影响全球超过5000万人的神经系统疾病，全球发病率为每千人7.6例。内侧型颞叶癫痫（MTLE）以起源于颞叶的反复、非诱发性发作为特征。标准外科治疗为前颞叶切除术；然而，由于存在显著记忆损伤、语言缺陷、双侧颞叶受累等不良事件风险，或患者不愿接受切除性手术，许多患者并不适合该治疗。本研究旨在评估基于直线加速器（LINAC）的放射外科治疗对药物难治性单侧MTLE患者的抗惊厥效果。
**方法**：本研究为一项前瞻性、单中心、探索性先导病例系列研究，于2017年3月1日至2020年3月1日在西方国家医疗中心专科医院开展。纳入年龄18–65岁、确诊为药物难治性单侧MTLE的患者。主要结局定义为放射外科治疗后24个月达到完全无致残性发作（Engel I级和ILAE 1级）。次要疗效结局包括发作频率较基线降低≥50%。处方剂量为22 Gy，归一化至等中心的50%等剂量线，确保靶区覆盖率≥90%（V100≥90%）且剂量梯度＜10%，靶区为海马头及海马前体。
**结果**：共纳入7例患者。中位发作频率从基线的每月12次降至24个月时的每月3.5次，对应中位降低75.6%。纵向分析显示发作频率随时间显著降低（Friedman χ2=14.62，p=0.006），基线与所有随访时点之间差异显著（p=0.018）。无患者实现发作自由。Kaplan–Meier分析显示，71.4%的患者在整个24个月随访期间维持了临床有意义的发作减少（较基线≥50%）。术前存在先兆的患者中位先兆减少60%，而3例术前无先兆的患者出现了新发先兆。不良事件包括3例（42.8%）视野缺损、2例（28.6%）精神并发症，以及1例存在既往认知损害的患者出现临床显著的记忆下降。
**结论**：基于LINAC的立体定向放射外科治疗靶向海马头及海马前体，在经选择的药物难治性MTLE患者中实现了临床有意义的发作频率降低。然而，未能实现完全发作自由，且观察到迟发性不良事件。
**试验注册**：本研究经西方国家医疗中心专科医院伦理委员会批准（批准号R-2017–1301-57）。

**论文解读：基于直线加速器的立体定向放射外科治疗内侧型颞叶癫痫——单中心病例系列研究**

**一、研究背景与目的**

癫痫是一种影响全球超过5000万人的神经系统疾病，全球患病率约为每千人7.60例，每年新发病例约500万。在局灶性癫痫中，颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫类型，约占60%的病例。内侧型颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）以起源于颞叶内侧结构的反复、非诱发性、不可预测的发作为特征。海马硬化（hippocampal sclerosis，HS）是最常见的组织病理学发现之一，伴有海马特定区域神经元的丢失。相当高比例的MTLE合并HS患者会发展为药物难治性癫痫，因此手术切除是主要的治疗选择，术后发作自由率为60%-80%。

目前，治疗MTLE的标准术式为前颞叶切除术（anterior temporal lobectomy，ATL），但其伴随潜在的认知功能障碍、视野缺损（主要为象限盲）及颅内出血等不良事件。此外，显著的记忆损害（尤其是近期记忆）、语言障碍（优势半球受累时可从构音障碍发展至失语）也是临床相关并发症。由于上述风险、存在双侧颞叶病变，或患者不愿接受切除性手术，相当一部分患者并非ATL或其他内侧颞叶/新皮层切除的理想候选者。在此背景下，激光间质热疗（laser interstitial thermal therapy，LITT）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）等微创治疗已成为传统癫痫手术的有前景的替代方案。放射外科目前已被认为是无法耐受常规手术的难治性癫痫患者的可行选择；对于合并海马硬化的MTLE，放射外科已显示出与ATL相当的有效性。本研究旨在评估基于直线加速器（linear accelerator，LINAC）的放射外科治疗MTLE患者的抗惊厥效果。

**二、研究方法概述**

该研究由研究人员于2017年3月1日至2020年3月1日在墨西哥哈利斯科州瓜达拉哈拉的西方国家医疗中心专科医院（Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional de Occidente）开展，是一项前瞻性、单中心、探索性先导病例系列研究，由神经内科、神经外科和放射肿瘤科协作完成。研究对象为18–65岁确诊为药物难治性单侧MTLE的患者。药物难治性定义为尽管适当使用了至少两种抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）仍未能实现发作控制。入组要求为入组前12个月内每月至少有2次致残性发作（通过发作日记前瞻性记录），并有3次连续脑电图（EEG）和与诊断一致的MRI发现。排除标准包括癫痫灶位于颞叶内侧以外、多灶性或双侧性，或MRI表现与MTLE不符，以及未能完成随访者。术前采用标准化的高分辨率癫痫MRI协议，包括T1加权、T2加权、反转恢复（IR）、短tau反转恢复（STIR）和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列，扫描层面严格平行于前连合-后连合（AC-PC）平面，冠状位垂直于海马长轴。治疗采用BrainLab Novalis LINAC系统，6 MV光子能量和微多叶准直器。处方边缘剂量为22 Gy，归一化至等中心50%等剂量线，确保V100≥90%且剂量梯度<10%，靶区限定为海马头及海马前体。危及器官（OARs）剂量约束遵循国际标准：视器和耳蜗≤8 Gy，脑干<10 Gy（体积<1 mL）。治疗计划由8个调制的动态弧组成。术后安排结构化随访方案，随访时点为治疗后3、6、12和24个月。由于样本量小（n=7）且数据呈非正态分布，采用非参数检验。主要结局定义为24个月时达到完全无致残性发作（Engel I级和ILAE 1级）。统计分析使用SPSS 26.0软件，采用Friedman检验评估发作及先兆频率的纵向变化，事后配对比较采用Wilcoxon符号秩检验，维持临床有意义发作减少（≥50%）采用Kaplan–Meier生存曲线分析。

**三、研究结果**

**患者基线特征**：共纳入7例患者（3例女性，4例男性），中位年龄40岁（IQR 32–57），中位癫痫病程31年（IQR 22–35）。患者中位使用3种AEDs，丙戊酸和左乙拉西坦为最常用药物。所有患者均为局灶性意识受损发作，4例报告先兆，4例发作后出现自动症。无患者术前存在严重认知损害。

**发作频率变化**：研究期间发作频率的总体中位降低为75.6%（IQR 50%–88.3%），但无患者达到完全无发作。Friedman检验显示各时点间发作频率差异具有统计学意义（χ2=14.62，p=0.006）。Wilcoxon符号秩检验显示显著差异出现在基线与所有随访时点之间，而术后各随访时点之间无显著差异，表明手术结局稳定。Kaplan–Meier分析显示，维持临床有意义发作减少（≥50%）的概率在6个月时为85.7%，18个月时为71.4%，此后直至24个月保持稳定，提示对大多数队列存在持续的治疗效果，中位至反应丧失时间未达到。

**先兆变化**：术前4例患者存在先兆，3例无先兆。存在术前先兆的患者24个月时先兆减少中位数为60%，但未达到统计学显著性（Friedman χ2=8.632，p=0.071）。值得注意的是，3例术前无先兆的患者在术后随访中出现了新发先兆。

**随访分类**：12个月和24个月的ILAE和Engel分类总体稳定。除1例患者发作控制恶化外，分类评分保持不变，两个评估时点间无显著差异。

**不良事件**：随访期间记录了不良事件。3例患者（42.8%）出现视野缺损（双侧偏盲），1例存在显著既往认知损害的患者出现近期记忆丧失。2例患者出现精神病性发作，需要专科精神科干预。3例患者报告新发先兆。全身症状限于2例患者的头痛，无视乳头水肿迹象，经皮质类固醇治疗后缓解。

**四、讨论与结论**

本研究显示，针对MTLE患者海马头及海马前体的LINAC放射外科可在经选择的患者中实现临床有意义的发作频率降低，但未实现完全发作自由，且观察到迟发性不良事件。该效应与既往文献中描述的去神经效应和缺血性坏死相关的延迟临床作用一致。与既往研究采用包括杏仁核-内嗅复合体的更广泛边缘系统靶区不同，本研究的靶区严格局限于海马头及海马前体，排除了海马外的边缘结构，在更局限的靶体积内仍实现了有意义的发作频率降低。与随机ROSE试验相比，ATL的发作自由率为70%–78%，而SRS（24 Gy至50%等剂量线）的发作自由率为52%–60%，且认知损害较轻。一项关于微创技术的系统综述显示，ATL在发作控制方面仍然优于LITT、RFA和SRS，但永久性不良事件风险更高。

本研究中，研究人员观察到发作频率的逐渐下降与神经影像学进行性改变相一致，支持延迟神经调节机制的假说。在安全性方面，开放手术的视野缺损发生率可达90%，而既往SRS系列报道为62.5%；本队列的视野缺损发生率为42.8%。此外，开放手术所固有的致死性结果、永久性运动缺陷、大出血和术后感染等主要并发症在放射外科应用中未被观察到。本队列中未观察到除1例既有基线损害患者外的严重临床认知恶化，但迟发性视野缺损（42.8%）和需要药物管理的精神病性发作（28.6%）发生率较高，提示视觉通路和病灶周围边缘网络对迟发放射效应高度脆弱，需要更严格的剂量学约束。

关于迟发性先兆加剧现象，既往研究提示，先兆频率的暂时增加可能反映癫痫网络中逐渐演变的神经调节和放射生物学效应，并与放射诱导的T2高信号及病灶周围水肿相关。本队列中，新发先兆的出现可能支持放射外科在实现更完全的网络调节之前先改变发作传播通路的假说。本研究不足之处包括样本量小、缺乏开放手术对照组、随访时间不足以完全评估长期疗效的持久性，以及缺乏正式的术前神经心理学成套测试和自动化视野检查。未来研究应聚焦于直接比较不同微创技术（LINAC、伽玛刀和LITT）的对照试验，并纳入结构和功能神经影像生物标志物以改善应答预测和实现个体化剂量计划。

**研究结论**：基于LINAC的立体定向放射外科靶向海马头及海马前体，在药物难治性内侧型颞叶癫痫患者中实现了显著的发作频率降低。然而，完全发作自由未实现，并观察到迟发性不良事件，特别是视野缺损和精神并发症。高度选择性的靶区体积仅限海马头及海马前体，对经过谨慎选择的、不适合接受标准手术切除或无法获得其他消融技术的患者是一种可行的治疗方法。鉴于样本量小、缺乏先进术前检查以及队列的临床特征异质性，上述结果应谨慎解读。