cGAS-STING通路通过增强肝星状细胞的糖酵解-乳酸轴促进2型糖尿病相关代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的肝纤维化

《Nutrition & Metabolism》：The cGAS-STING pathway promotes hepatic fibrosis in type 2 diabetes-associated MASLD by enhancing the glycolysis-lactate axis in hepatic stellate cells

　　**摘要****背景**2型糖尿病（T2DM）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）纤维化进展的主要危险因素，但其潜在机制尚未完全阐明。环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）是免疫和代谢通路的关键调控因子，已被发现参与肝脏纤维化发生。本研究旨在阐明cGAS-STING通路在T2DM相关MASLD纤维化中的作用及其潜在机制。**方法**通过高脂饮食（HFD）联合低剂量腹腔注射链脲佐菌素（STZ）在雄性C57BL/6J小鼠中建立T2DM模型，随后评估肝脏生化参数。体外模型方面，采用高糖和棕榈酸（HGPA）处理小鼠肝星状细胞（mHSCs），以模拟T2DM的糖脂毒性微环境。**结果**cGAS-STING通路在T2DM条件下肝脏中显著激活。药物C176抑制STING可减轻体内肝脏纤维化，并抑制体外HSC活化。机制上，cGAS-STING抑制可降低关键糖酵解酶的表达，减少细胞内丙酮酸和乳酸的积累，并下调纤维化标志物α-SMA和COL1A1。此外，外源性乳酸钠部分逆转了C176对HSC活化的抑制作用，支持糖酵解-乳酸轴在cGAS-STING信号下游发挥作用。**结论**这些结果表明，cGAS-STING通路在T2DM相关MASLD中促进HSC活化和肝脏纤维化，至少部分通过增强糖酵解重编程和乳酸生成来实现。因此，靶向cGAS-STING-乳酸轴可能代表T2DM相关MASLD纤维化的潜在治疗策略。**图形摘要**[图形摘要图片]