中重度活动性溃疡性结肠炎高级治疗序列的成本-效果比较（日本）

《Advances in Therapy》：Comparative Cost-Effectiveness of Advanced Treatment Sequences for Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis in Japan

　　

引言：溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，其特征在于复发性病程、显著的症状负担和长期医疗资源利用。尽管对于中重度活动性UC患者有多种高级治疗（ATs）可用，但指导最佳治疗顺序的证据仍然有限，尤其是在日本。本研究评估了日本中重度活动性UC的临床相关AT序列的成本-效果。

方法：研究人员开发了一个决策树与马尔可夫模型相结合的混合模型，从支付方视角在终生范围内比较AT序列。该模型纳入了每种治疗的诱导期和维持期。疗效和安全性输入来自先前发表的贝叶斯网络荟萃分析，并补充了日本特定的临床和经济数据。成本和质量调整生命年（QALYs）按每年2.0%的贴现率贴现。计算了增量成本-效果比（ICERs），并根据日本成本-效果阈值（每QALY 7,500,000日元，合49,547美元）评估成本-效果。

结果：共评估了79种治疗序列。一线艾曲莫德（etrasimod）后接二线乌帕替尼（upadacitinib）产生了最大的健康获益（17.801 QALYs）。四种治疗序列——英夫利西单抗后接乌司奴单抗、英夫利西单抗后接艾曲莫德、英夫利西单抗后接乌帕替尼、艾曲莫德后接乌帕替尼——位于效率前沿上。与英夫利西单抗-乌司奴单抗相比，英夫利西单抗-艾曲莫德的ICER为每QALY 1,095,181日元（7,235美元）。英夫利西单抗-乌帕替尼与英夫利西单抗-艾曲莫德相比，ICER为每QALY 1,218,896日元（8,052美元）。艾曲莫德-乌帕替尼与英夫利西单抗-乌帕替尼相比，ICER为每QALY 6,684,442日元（44,160美元）。所有ICER均低于日本成本-效果阈值。

结论：在该模型的假设下，一线艾曲莫德后接二线乌帕替尼的治疗序列被确定为日本中重度活动性UC且既往未接受过高级治疗的患者中最具成本-效果的策略。

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性免疫介导的结肠黏膜炎症性疾病，以直肠出血和反复腹泻为主要症状，常呈复发-缓解病程，部分患者可发生疾病进展并增加结直肠癌风险。日本将UC指定为难治性疾病，2023年患者数估计约316,900例，较前8年增加约1.4倍。中重度活动性UC的治疗依据疾病严重程度分层，传统药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素和硫嘌呤；当这些药物不耐受或应答不足时，可选用抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂（如英夫利西单抗）、抗整合素制剂（如维多珠单抗）、抗白介素制剂（如乌司奴单抗）、Janus激酶（JAK）抑制剂（如托法替布、乌帕替尼）、鞘氨醇-1-磷酸（S₁P）受体调节剂（如艾曲莫德、奥扎莫德）等高级治疗（AT）。尽管多种AT已获批，但日本临床指南对最优治疗顺序的推荐有限，缺乏比较临床和成本-效果证据，实际选择常受医生偏好和药物可及性影响。S₁P信号通路是UC的新型治疗靶点；S₁P通过五个受体（S₁PR_1–5）调节淋巴细胞转运，药物调节S₁PR₁可减少淋巴细胞从淋巴结进入循环，从而减轻肠道炎症。日本于2024年和2025年分别批准奥扎莫德和艾曲莫德用于中重度活动性UC。因此，本研究旨在评估包含S₁P受体调节剂及其他AT（如生物制剂和JAK抑制剂）的治疗序列在日本中重度活动性UC患者中的成本-效果。

研究人员采用混合决策树-马尔可夫模型，从支付方视角模拟患者终生临床与经济结局。模型包含决策树部分以模拟初始治疗的诱导期，并连接马尔可夫模型以模拟维持期及后续治疗各阶段。目标人群为未接受过AT的中重度活动性UC患者，基线特征（平均年龄42.4岁，男性62.9%，平均体重59.7 kg）取自日本托法替布临床试验。疗效与安全性输入来自已发表的贝叶斯网络荟萃分析（NMA），成本数据来自日本索赔数据库和医疗费用信息，效用值来自已发表文献。成本和健康获益按每年2.0%贴现，成本-效果阈值设为每质量调整生命年（QALY）7,500,000日元（约49,547美元）。基础分析评估79种治疗序列，并构建效率前沿。此外，进行了四个场景分析（引入生物类似药、允许维持期剂量递增、假设不转至最佳支持治疗（BSC）、采用更高手术率），以及单向和概率敏感性分析。

基础案例分析：79种序列中，一线艾曲莫德（ETS）后接二线乌帕替尼（UPA）产生的健康获益最大（17.801 QALYs）。四种序列位于效率前沿：英夫利西单抗（IFX）后接乌司奴单抗（UST）、IFX后接ETS、IFX后接UPA、ETS后接UPA。与IFX-UST相比，IFX-ETS的增量成本为126,247日元，增量QALY为0.115，ICER为1,095,181日元/QALY；IFX-UPA与IFX-ETS相比，增量成本516,983日元，增量QALY 0.424，ICER为1,218,896日元/QALY；ETS-UPA与IFX-UPA相比，增量成本1,874,701日元，增量QALY 0.280，ICER为6,684,442日元/QALY。所有ICER均低于阈值，因此ETS-UPA被认为是最具成本-效果的序列。

场景分析：当纳入IFX和ADA的生物类似药时，效率前沿变为IFX生物类似药（IFX BS）-UST、IFX BS-ETS、IFX BS-UPA和ETS-UPA。IFX BS-ETS与IFX BS-UST相比ICER为1,070,277日元/QALY，IFX BS-UPA与IFX BS-ETS相比ICER为1,254,192日元/QALY，均低于阈值；而ETS-UPA与IFX BS-UPA相比ICER为10,105,322日元/QALY，超过阈值，因此IFX BS-UPA成为该场景下最具成本-效果的序列。在允许维持期剂量递增的场景中，效率前沿为IFX-UST、IFX-FIL（非戈替尼）、IFX-UPA和ETS-UPA，ETS-UPA的ICER为7,218,588日元/QALY，低于阈值，仍是最佳序列。在假设持续使用AT不转BSC的场景中，效率前沿为IFX-ETS、ETS-UST和ETS-UPA，ETS-UST的ICER为6,301,905日元/QALY，低于阈值，而ETS-UPA的ICER为18,782,443日元/QALY，超过阈值，因此ETS-UST最佳。在采用更高手术率（来自Yokoyama等2022）的场景中，效率前沿为IFX-ETS、IFX-UPA和ETS-UPA，IFX-UPA的ICER为1,848,468日元/QALY，低于阈值，而ETS-UPA的ICER为8,531,922日元/QALY，超过阈值，因此IFX-UPA最佳。

敏感性分析结果：单向敏感性分析显示，对ETS-UPA与IFX-UPA比较的增量净货币效益（INMB）影响最大的参数是维持期安慰剂严重感染概率、诱导期IFX相对安慰剂的应答相对风险、维持期安慰剂缓解概率、维持期IFX相对安慰剂的缓解相对风险。部分参数变化（如体重、维持期IFX严重感染相对风险、维持期安慰剂应答概率、维持期ETS应答相对风险）可使INMB转为负值，表明结果对某些输入存在敏感性。概率敏感性分析结果见补充材料。

讨论部分总结：研究人员指出，UPA作为二线治疗时整体QALY较高，这与其在AT经治患者中诱导和维持的缓解率及应答率较高一致；ETS在AT初治患者中显示良好疗效和安全性，因此ETS-UPA组合在评估序列中带来最大总体获益。与奥扎莫德（OZN）相比，ETS在维持期临床应答和临床缓解方面更具优势，且严重感染概率设定较低，因此ETS-UPA比OZN-UPA更具成本-效果。但需注意，这些结果基于安慰剂锚定的NMA，而非ETS与OZN的直接头对头比较。既往研究评估了其他序列（如ADA、GOL、IFX、TOF、UST、VDZ等），但因评估药物不同无法直接比较；本研究纳入了多种JAK抑制剂和S₁P受体调节剂，更新了证据。生物类似药场景显示IFX BS-UPA最具成本效果，但日本IFX生物类似药实际渗透率约20%，患者对生物类似药认知不足，且难治性疾病的高额补贴可能削弱价格敏感性。局限性包括数据源异质性、仅建模严重感染作为不良事件、ST-in-perpetuity中药物等分分配假设、BSC转换率来自美国数据、效用值来自非日本人群、以及未包含生产力损失等。成本-效果结果应与临床判断和患者个体因素结合解释。

研究结论：在该模型的假设下，一线ETS后接二线UPA的治疗序列被确定为日本中重度活动性UC且未接受过AT患者中最具成本-效果的策略。在纳入生物类似药的场景分析中，IFX BS-UPA成为最具成本效果的治疗策略，IFX BS-ETS也位于效率前沿，作为下一个最有效选项。有必要开展进一步真实世界研究，以确认这些治疗序列的有效性和安全性，并验证本模型得出的成本-效果结果。