《Advances in Therapy》：Assessment of the Value of Nivolumab Plus Ipilimumab for Treating Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair Deficiency Metastatic Colorectal Cancer: Indirect Treatment Comparison and Cost-Effectiveness Analysis
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摘要
引言：结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，其全球经济负担在所有癌症中位居第二。在转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC）病例中，有4%–5%为微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（microsate
摘要
引言：结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，其全球经济负担在所有癌症中位居第二。在转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC）病例中，有4%–5%为微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/mismatch repair deficiency, MSI-H/dMMR），直至不久前，帕博利珠单抗仍是该类患者推荐的一线治疗方案。本研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗及化疗，用于既往未经治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者的成本效果。
方法：研究人员构建了一个采用美国（United States, US）医疗支付方视角、具有终身时间范围的3状态半马尔可夫模型。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗的有效性数据来源于Checkmate?8HW（NCT04008030）研究。利用Checkmate-8HW和KEYNOTE-177研究开展间接治疗比较（indirect treatment comparisons, ITCs），以提供与帕博利珠单抗比较的证据。方法包括时变参数分析、分数多项式及匹配调整间接比较。效用值、资源使用及成本来源于临床试验数据、美国数据库及文献。
结果：在基础案例分析中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在治疗一线MSI-H/dMMR mCRC时较帕博利珠单抗占优，表现为更低的成本和更多的质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）（Δ-US$58,819；Δ2.32）。与化疗相比，成本和QALYs均增加（Δ$58,783；Δ3.49），产生的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）为$16,849。在不同ITC方法中，相较于帕博利珠单抗的QALY增益范围为1.65至2.35。在情景分析中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对帕博利珠单抗的优效性并非在所有成本变动下均能维持，然而所产生的ICER仍低于美国普遍接受的意愿支付阈值。对ICER影响最大的参数包括进展期疾病的住院频次及药物剂量的变异。
结论：这是第一项证明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者时，相较于帕博利珠单抗可能带来显著卫生经济学获益的研究。鉴于在不同ITC方法学下QALY增益范围为1.65至2.35，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗似乎是治疗一线MSI-H/dMMR mCRC的一种极具吸引力的治疗选择。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的成本效果分析：一项基于间接治疗比较的研究解读
一、研究背景与目的
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，2022年新发病例占全部癌症的9.6%，死亡病例占9.3%。约22%的CRC患者在初诊时即为转移性，且约70%的患者最终会发生转移性复发。转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC）是CRC相关死亡的主要原因。在mCRC患者中，约4%–5%为微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/mismatch repair deficiency, MSI-H/dMMR）肿瘤，这类肿瘤相较于微卫星稳定型肿瘤预后更差。然而，MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗高度敏感，这推动了免疫肿瘤学在该适应症中的应用。
根据美国食品药品监督管理局及美欧指南，不可切除的MSI-H/dMMR mCRC成人患者的一线治疗选择包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。帕博利珠单抗的生存获益已在关键性III期试验KEYNOTE-177（KN-177）中得到证实，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为16.5个月，而化疗组为8.2个月。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新型一线治疗方案，其疗效在正在进行的III期随机研究CheckMate-8HW（CM-8HW）中得到了评估：在中位随访31.5个月时，一线中心确认人群12个月PFS率在联合治疗组为79%，化疗组仅为21%。
尽管新型疗法预期获益显著，CRC也是最昂贵的癌症之一，美国年度总治疗费用达105亿美元。在此治疗格局下，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗虽已显示出优于化疗和纳武利尤单抗单药治疗的疗效，但缺乏与帕博利珠单抗的直接比较证据。因此，开展成本效果研究以优化医疗资源分配、为支付方决策提供依据，具有重要的现实意义。
二、研究方法概述
研究人员开发了一个三状态半马尔可夫模型（半马尔可夫结构优于分区生存模型，因为分析时CM-8HW一线患者的OS数据尚不成熟），包含无进展、进展性疾病和死亡三个互斥健康状态，采用美国医疗支付方视角，28天为一个周期，终身时间范围（约33年）。模型人群为成人新诊断、未经治疗、局部评估MSI-H/dMMR mCRC患者，平均年龄67岁。
干预方案为纳武利尤单抗（240 mg）联合伊匹木单抗（1.00 mg/kg）静脉给药Q3共4个周期，之后纳武利尤单抗单药（480 mg）Q4维持治疗最多2年。主要比较对象为帕博利珠单抗（200 mg Q3，最多2年）及化疗。
过渡概率估计中，从无进展到进展性疾病（p1,2）的转移采用CM-8HW的至进展时间（time-to-progression, TTP）患者层面数据，使用广义伽马分布进行参数模型拟合与长期外推。从进展性疾病到死亡（p2,3）的转移使用CM-142研究中二线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的总生存期（overall survival, OS）数据，采用log-logistic分布。年龄和性别特异性背景死亡率来自美国生命表。
由于CM-8HW中缺乏帕博利珠单抗的直接证据，研究人员进行了间接治疗比较（indirect treatment comparison, ITC），以化疗作为共同锚点连接CM-8HW与KN-177。基础案例分析采用时变参数分析方法，情景分析探索了分数多项式网络荟萃分析（fractional polynomial network meta-analysis, FP NMA）、锚定匹配调整间接比较（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）和非锚定MAIC等方法。效用值来自CM-8HW的EQ-5D-3L数据（无进展状态0.826，进展状态0.798），采用线性混合模型分析。成本类别包括药物获取与给药成本、疾病管理与监测成本、手术成本及不良事件成本，基础分析采用商业费用估算，以2025年美元计价。在敏感性分析中进行了单变量确定性敏感性分析（deterministic sensitivity analysis, DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA，1000次迭代）。模型验证包括与既往HTA提交材料比较、内部技术测试、R软件交叉验证、外部生存数据比较及临床专家评审。
三、主要研究结果
（一）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的成本效果
半马尔可夫模型结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗使患者无进展状态时间延长（贴现生命年为7.80，对比帕博利珠单抗的3.58和化疗的1.48），产生的贴现QALYs为7.04，高于帕博利珠单抗（4.72）和化疗（3.55）。初始治疗获取成本以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为最高，但帕博利珠单抗的疾病管理和监测成本更高，导致总成本分别为：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗$517,548、帕博利珠单抗$576,367、化疗$458,765。由此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗产生有利的ICER为$16,849，且相对帕博利珠单抗占优（成本更低、QALY更高）。此外，尽管24个月时每获得一个月PFS的成本较高，帕博利珠单抗位于成本效果效率前沿（由纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗构成）之上。
（二）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗的相对疗效
不同ITC方法产生的增量结果略有差异：锚定MAIC产生的QALY增益最高，FP NMA基础案例参数产生的QALY增益最低。在FP NMA分析中，帕博利珠单抗的贴现QALY从4.72增至5.39（基础案例参数）、5.20（情景1）和5.38（情景2），总成本则均有所下降。通过锚定MAIC调整CM-8HW与KN-177之间的治疗效应修饰因子（treatment effect modifiers, TEMs）后，相对未调整的时变参数分析（基础案例），增量QALY和成本的改变很小。非锚定MAIC中帕博利珠单抗无进展状态获得的QALY增加而进展状态成本降低。
（三）敏感性与情景分析
在DSA中，QALY对发病年龄及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗的风险比（hazard ratio, HR）最为敏感；成本则受给药次数、住院治疗费用及进展疾病到死亡转移概率的影响。这些变量对ICER的变异同样具有决定性作用。在大多数情景分析中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗降低费用并增加QALY。例外情况包括使用中位剂量估算治疗成本时ICER为$34,283，以及减少进展期疾病住院入院和单位成本时ICER为$16,756。除减少50%住院入院和20%进展期疾病单位成本后相对化疗的ICER为$58,241外，所有ICER均低于美国意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值$50,000、$100,000和$253,602。PSA的平均增量成本与效果与基础案例结果一致，几乎所有估计值位于成本效果平面的东北和东南象限。在$50,000阈值下，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗成为最具成本效果治疗选项的概率为88%。
四、讨论与结论
本研究表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可能为未经治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者带来可观的健康获益。基础案例结果证明，在美国，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可被视为MSI-H/dMMR mCRC患者经济有效的一线治疗选择，相较于帕博利珠单抗可能增加生命年和QALY并降低费用。这是第一项在该适应症中评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗和化疗成本效果的研究。
数据分析面临的挑战包括比例风险假设（proportional hazards assumption, PHA）违反、各试验间TEM异质性以及CM-8HW和KN-177化疗组间的潜在差异。为此采用了四种先进的ITC方法（时变参数分析、FP NMA、锚定MAIC、非锚定MAIC），尽管各方法结果存在差异，但结果在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗带来明确健康获益方面保持一致稳健性。所有情景分析中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕博利珠单抗和化疗的ICER均低于美国WTP阈值。值得注意的是，该模型结构近期已被NICE接受，用于英国纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的批准。
研究局限性包括：CM-8HW一线患者的对比OS数据尚不可用，采用CM-142二线患者OS数据建模可能轻微高估死亡率；背景死亡率可能低估无进展状态下的死亡风险；使用Redbook挂牌价格未反映潜在保密折扣；CM-8HW与KN-177在中心确认与局部确认人群间的差异可能影响情景分析结果。尽管存在上述局限，多个HTA机构（如NICE、CDA-AMC、ZIN）已接受这些ITC分析和情景，并对该人群纳武利尤单抗联合伊匹木单抗做出阳性报销决策。
结论：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是MSI-H/dMMR mCRC患者极具吸引力的一线治疗选择，相较于帕博利珠单抗和化疗可带来显著的生命年和QALY增益。尽管需要进一步研究以更好地理解其与帕博利珠单抗的比较效果及进展期疾病相关成本，但其作为一线治疗的采用可被视为对美国医疗支付方的成本效果投资，因为在所有情景分析中，相对帕博利珠单抗和化疗的ICER均低于美国普遍接受的WTP阈值。
