综述：母亲年龄作为基因组不稳定的驱动因素：连接非整倍体、诱变与线粒体功能障碍的机制

《Archives of Toxicology》：Maternal age as a driver of genome instability: mechanisms linking aneuploidy, mutagenesis and mitochondrial dysfunction

　　

摘要

母亲年龄较大是导致不良生殖结果的确立风险因素，这是由于非整倍体率增加所致。然而，新兴证据表明，母亲衰老的遗传后果远超染色体错误分离。衰老的卵母细胞获得了一系列遗传异常，包括母源核新发突变 (DNMs) 和线粒体 DNA 突变，以及 DNA 甲基化和翻译后修饰水平的表观遗传失调。这些变化反映了女性生殖系的独特生物学特性，即卵母细胞在减数分裂前期 I 停滞数十年。与年龄相关的进程恶化，如黏连蛋白复合体的侵蚀、减数分裂重组的改变以及纺锤体组装检验点监控的减弱，共同导致减数分裂染色体结构不稳定，直接驱动染色体错误分离。同时，内源性 DNA 损伤的积累以及 DNA 损伤和修复过程的下降，增加了传递病变的机会，这些病变可以在最早的胚胎分裂期间转化为序列水平突变，此时基因组维护完全依赖于母源因子。高分辨率测序研究进一步表明，母亲衰老与核 DNA 和线粒体 DNA 中新发突变负荷增加有关。总之，这些发现支持了一种模型，即母亲衰老是全基因组不稳定性的驱动因素，通过减数分裂监控的共同缺陷、DNA 修复效率下降和线粒体功能将其与非整倍体和突变发生联系起来。这一框架将推迟生育定位为一种多方面的遗传风险因素，其影响超越非整倍体，包括突变和其他可能影响代际遗传风险的基因组改变。