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急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）以髓系前体细胞快速、不受控制的克隆性增殖为特征，是成人中最常见的急性白血病类型，并表现出显著的分子异质性。FLT3突变是AML中最常见且被充分描述的基因突变之一；它们会降低总生存期并增加复
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）以髓系前体细胞快速、不受控制的克隆性增殖为特征，是成人中最常见的急性白血病类型，并表现出显著的分子异质性。FLT3突变是AML中最常见且被充分描述的基因突变之一；它们会降低总生存期并增加复发率。FLT3突变型AML的治疗选择正在迅速扩展，越来越多的FLT3抑制剂被纳入治疗方案。本综述概述了FLT3抑制剂在新诊断和复发/难治（relapsed/refractory, R/R）背景下当前标准治疗中的作用，并重点介绍了FLT3突变型AML治疗中关键的在研探索领域。
引言
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性髓系肿瘤，源于骨髓中髓系干细胞的失控性克隆扩增。FLT3突变见于约30%的新诊断AML病例。FLT3蛋白是一种III类受体酪氨酸激酶（RTK），参与调控造血。AML中存在两种主要的激活FLT3突变：FLT3-ITD突变（约20%-25%）和FLT3-TKD点突变（约5%-6%）。FLT3-ITD突变预后不良，而FLT3-TKD的预后意义尚不明确。在ELN 2022年和2024年预后分类系统中，FLT3-ITD突变AML均属于中危组。指南推荐在初诊和复发时进行FLT3突变状态检测；PCR片段分析是检测金标准。对于FLT3-ITD突变AML，指南推荐在首次缓解后行异基因造血干细胞移植（alloHSCT）。FLT3抑制剂分为I型（对ITD和TKD均有效）和II型（仅对ITD有效），或分为第一代（特异度较低）和第二代（更特异、更有效）。
FLT3抑制剂作为标准治疗
适合强化化疗患者的一线治疗
Midostaurin
RATIFY III期试验评估了18-59岁新诊断FLT3-ITD或TKD突变AML患者接受强化化疗联合midostaurin或安慰剂的疗效。中位随访59个月时，midostaurin组中位总生存期（OS）为74.7个月，对照组为25.6个月，死亡风险降低22%（HR 0.78；p=0.009）。该研究导致FDA批准midostaurin联合诱导和巩固化疗用于新诊断FLT3突变AML。10年随访显示OS获益持续，但略有减弱；移植在首次缓解中带来显著生存获益。Midostaurin维持治疗未显示OS获益，因此未获批用于维持治疗。
Quizartinib
QuANTUM-First III期试验纳入18-75岁新诊断FLT3-ITD突变AML患者，比较诱导和巩固化疗联合quizartinib或安慰剂，并允许维持治疗至3年。中位OS为31.9个月对15.1个月（HR 0.78；p=0.032），导致FDA批准quizartinib联合强化化疗用于新诊断FLT3-ITD突变AML。与RATIFY试验相比，QuANTUM-First仅纳入ITD突变、年龄范围更广，且quizartinib维持治疗在未移植患者中显示生存获益。目前尚无quizartinib与midostaurin的头对头比较。
不适合强化化疗患者的一线治疗
对于不耐受强化化疗的患者，当前标准一线治疗为venetoclax联合azacitidine，基于VIALE-A试验。亚组分析显示FLT3突变患者接受该联合方案的复合完全缓解率（CRc）较单药azacitidine提高（72.4% vs 36.4%），但汇总分析提示FLT3突变患者，尤其是FLT3-ITD突变者，生存结局仍较差，需要更有效的方案。
复发/难治性疾病
在ADMIRAL III期试验中，gilteritinib单药相比标准化疗显著改善R/R FLT3突变AML患者的中位OS（9.3个月 vs 5.6个月；p<0.001），因此成为该人群的标准治疗。Quizartinib在QuANTUM-R试验中也显示出优于化疗的OS（6.2个月 vs 4.7个月），但治疗相关死亡更多，未获FDA批准。
移植后维持治疗
MORPHO试验评估gilteritinib vs 安慰剂作为FLT3-ITD突变AML移植后维持治疗，总体无复发生存（RFS）差异未达统计学意义（HR 0.679；p=0.0518），但在移植前后可检测到可测量残留病（MRD）的患者中，gilteritinib显著改善RFS。SORMAIN试验显示移植后sorafenib维持治疗相比安慰剂降低复发或死亡风险（HR 0.39；p=0.013），但毒性较高，限制其临床应用。
安全性考虑
FLT3抑制剂常见不良反应包括骨髓抑制和胃肠道事件。Quizartinib可导致QTc延长，需监测心电图和电解质，并带有QT延长的黑框警告。Gilteritinib也与QTc延长相关，并有分化综合征的病例报道。
FLT3抑制剂的在研探索
适合强化化疗患者的一线治疗
Gilteritinib
一项随机II期试验比较gilteritinib或midostaurin联合7+3诱导和巩固化疗，gilteritinib组CRc更高（85.6% vs 72.4%；p
