N-乙酰半胱氨酸减轻阿霉素诱导的大鼠神经行为、炎症及神经可塑性相关改变

《Bratislava Medical Journal》：N-Acetylcysteine Attenuates Epirubicin-Induced Neurobehavioral, Inflammatory, and Neuroplasticity-Related Alterations in Rats

　　

摘要

化疗所致认知功能障碍（CICI）日益被认为是从外周系统到脑部的疾病，其中外周炎症激活，以及先前研究中描述的其他全身性应激反应，可能共同导致中枢炎症反应、神经可塑性相关过程的破坏以及认知功能障碍。蒽环类药物被认为与这些效应有关，但表柔比星暴露的急性神经行为学后果及其药理学调控尚未得到充分阐明。本研究旨在探究N-乙酰半胱氨酸（NAC）——一种含有巯基且具有已知氧化还原调节药理学特性的化合物——是否能减轻大鼠单次给予表柔比星后的行为学、生化学及组织病理学改变。35只雄性Wistaralbino大鼠随机分为五组：对照组、表柔比星组（EPI；9.6 mg/kg，腹腔注射）、NAC单独给药组（300 mg/kg，腹腔注射）、EPINAC50组和EPINAC300组。联合用药组中，NAC于EPI给药后1小时给予。焦虑样行为、应激应对行为改变和识别记忆分别采用旷场实验、高架十字迷宫、强迫游泳实验和新异物体识别实验进行评估。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）定量检测海马中TNF-α、IFN-γ、COX-2、剪切型caspase-3、BDNF和CREB水平，并通过苏木精-伊红（H&E）染色切片评估皮层组织病理学改变。EPI给药与焦虑样及应激应对行为改变、识别记忆受损、海马TNF-α、IFN-γ和COX-2水平升高、BDNF和CREB水平降低相关，并在H&E染色中可检测到皮层组织病理改变，其特征为神经元退行性形态变化及组织结构紊乱。在当前实验条件下，剪切型caspase-3水平未见显著改变。NAC治疗与行为学、生化学及组织病理学结局的改善相关，其中300 mg/kg剂量显示出最为一致的效果。这些结果表明，在该单次给药实验模型中，短期表柔比星相关的神经行为学障碍伴随海马炎症介质升高、神经可塑性相关标志物BDNF和CREB降低以及皮层形态学改变。于表柔比星给药后1小时单次给予NAC可减轻上述多项变化，支持进一步研究NAC作为急性蒽环类药物相关神经行为毒性的早期治疗干预手段。由于该模型采用单次表柔比星暴露且观察期较短，其结果不应直接外推至反复化疗周期相关的持续性CICI。此外，本研究未直接评估氧化应激参数及特异性细胞内信号通路；因此，所观察效应背后的机制（包括NAC介导的氧化还原调节是否发挥作用）需在未来研究中予以直接探讨。