Birinapant 通过调节凋亡和存活信号通路增强上皮性卵巢癌对顺铂的敏感性

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Birinapant enhances cisplatin sensitivity in epithelial ovarian cancer through modulation of apoptotic and survival signaling pathways

　　

摘要

背景

铂类化疗药物耐药在浆液性上皮性卵巢癌中常由凋亡通路失调和凋亡抑制蛋白（IAPs）过表达所驱动。SMAC mimetic类药物（如Birinapant）靶向IAP并调节TNF-α相关信号通路；然而，其疗效高度依赖于细胞背景。

方法

我们研究了Birinapant与顺铂联合在具有不同敏感性谱的卵巢癌细胞系（SKOV3和MDAH-2774）中的效果，并以正常人子宫内膜基质细胞（HESC）为对照以评估选择性。采用MTT法检测细胞活力，使用Chou-Talalay法评估药物相互作用。通过Annexin V/PI流式细胞术定量凋亡。通过免疫荧光分析蛋白表达（cIAP1、NF-κB、Caspase-3/8），通过RT-qPCR检测基因表达（BIRC2、CASP3/8、RELA、TNF）。

结果

Birinapant-顺铂联合方案显著降低了SKOV3细胞的活力，并表现出强协同效应（CI?=?0.057–0.237），同时伴随用药剂量的大幅降低。相比之下，MDAH-2774细胞表现出有限的反应性，且以拮抗作用为主的药物相互作用。在机制层面，SKOV3细胞中的联合治疗与cIAP1表达降低、NF-κB信号抑制以及Caspase-8和Caspase-3活化相关。值得注意的是，TNF mRNA表达显著增加（log?FC?≈?+?5.6），支持TNF相关凋亡信号通路的参与。

结论

Birinapant通过增强TNF-α相关凋亡信号通路，提高了SKOV3卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，而此协同效应在MDAH-2774细胞中并未观察到，强调了细胞背景在决定SMAC mimetic反应中的重要性。我们的研究发现表明，TNF-α应答性、cIAP1（BIRC2）相关信号通路以及癌细胞激活凋亡通路的能力，特别是Caspase-8，可能作为潜在的生物标志物，用于筛选更可能响应Birinapant联合治疗的肿瘤。需要进一步使用额外的卵巢癌模型和临床样本进行验证，以确认这些生物标志物的预测价值。