PIK3CA 通过逃避吞噬细胞介导的抗肿瘤免疫来促进肝肿瘤生长

《Cellular Oncology》：PIK3CA promotes hepatic tumor growth through evasion of phagocyte-mediated anti-tumor immunity

　　

摘要

目的

原发性和转移性肝癌均为致死率极高的疾病，目前有效的治疗选择仍然有限。独特的肝脏微环境提供了一个生态位，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。为了鉴定介导该免疫微环境中肿瘤生长的因素，我们进行了体内 RNAi 筛选，以寻找敲低后能减少肝脏肿瘤负荷的基因。

方法

我们通过半脾注射将 CT26 肿瘤细胞移植到免疫健全小鼠的肝脏中，进行了体内 RNAi 筛选，旨在比较基因在肝脏与体外培养细胞中的必要性。体内筛选中最主要的命中基因 Pik3ca 在多个同基因肿瘤模型中得到了验证。使用心内注射模型证实了 PIK3CA 功能的肝脏特异性。为了评估 T 细胞和吞噬细胞对肿瘤控制的贡献，我们分别采用了 TCR 基因敲除小鼠和氯膦酸介导的吞噬细胞耗竭方法。通过生物发光成像和免疫组织化学分析了肿瘤进展和免疫细胞浸润。最后，在 CT26 和 Hepa1-6 的半脾注射模型中评估了 PIK3CA 抑制剂 Alpelisib 的治疗效果。

结果

CT26 和 Hepa1-6 细胞中 Pik3ca 的缺失明显阻碍了肝脏中的肿瘤生长，但对皮下部位或其他器官没有影响，表明存在肝脏特异性依赖。机制上，肝脏中富含的胰岛素和胰岛素样生长因子激活各自的受体以刺激 PIK3CA/AKT/mTOR 信号通路，从而促进肿瘤进展。吞噬细胞耗竭消除了 Pik3ca 缺失的抗肿瘤效应，而 T 细胞缺乏则没有影响，突出了吞噬细胞介导的机制。此外，Pik3ca 缺失促进了 F4/80⁺ 巨噬细胞浸润到肿瘤中。使用 PIK3CA 抑制剂 Alpelisib 治疗复现了遗传模型中观察到的肿瘤抑制和 F4/80⁺ 巨噬细胞浸润增强表型，证实了 PIK3CA 抑制在治疗肝脏恶性肿瘤中的治疗相关性。

结论

我们确定 PIK3CA 是肝脏中肿瘤 - 吞噬细胞相互作用的关键调节因子。基因或药物靶向 PIK3CA 并非通过直接的癌细胞自主效应抑制肝脏肿瘤生长，而是通过激活吞噬细胞介导的抗肿瘤反应来实现。这些发现表明，结合 PI3K 抑制与免疫调节的治疗策略可能有效治疗由 PI3K 过度激活驱动的肝脏恶性肿瘤。