跨痴呆亚型血浆蛋白的遗传优先级鉴定：全蛋白质组孟德尔随机化与贝叶斯共定位分析

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Genetic Prioritization of Plasma Proteins Across Dementia Subtypes: A Proteome-Wide Mendelian Randomization and Bayesian Colocalization Analysis

　　

摘要

痴呆症在临床上和生物学上具有异质性，而经遗传学支持的跨痴呆亚型的血浆蛋白关联仍未得到充分表征。我们旨在利用蛋白质组学孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位，从遗传学角度优先确定与整体痴呆及主要痴呆亚型相关的血浆蛋白。我们使用英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）作为2,941种Olink检测血浆分析物的顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTL）的标准化来源。欧洲血统发现阶段的cis-pQTL分析最多包含34,557名参与者，而UKB-PPP整体分析共纳入54,219名参与者。结局指标包括FinnGen R10针对痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆和未特指痴呆的全基因组关联研究（GWAS），以及针对路易体痴呆的欧洲GWAS。在名义阈值P?P?=?1.58?×?10^??5）和ATXN2L与痴呆（OR?=?0.408，95% CI：0.255–0.654，FDR校正后P?=?0.0370）。选定SERPINF2和TREM2关联显示出较强的共定位支持。这些发现从遗传学角度优先确定了多种血浆蛋白作为跨痴呆亚型的候选生物标志物和潜在治疗靶点，但并未确立循环蛋白丰度直接介导痴呆风险。