综述：从代谢视角探索癌症中的线粒体中心法则

《Clinical Cancer Bulletin》：Exploring mitochondrial central dogma in cancer from a metabolic perspective

　　

线粒体是代谢枢纽，拥有自身基因组（线粒体DNA [mtDNA]），其编码氧化磷酸化（OXPHOS）机制的组成部分。线粒体中心法则不仅支配着区室化代谢，还与多种生物学过程密切交织，其失调是癌症和代谢疾病的标志。在这篇综述中，研究人员从代谢视角重点强调线粒体生物发生的最新进展，尤其关注癌症。代谢物作为多种化学修饰的供体，这些修饰已在mtDNA、rRNA和tRNA上被系统鉴定。此外，参与mtDNA复制、转录和翻译的蛋白质的翻译后修饰已被揭示可将代谢信号与线粒体生物发生联系起来。线粒体中心法则的全景图加深了研究人员对线粒体如何协调OXPHOS与其他细胞器特异性过程以获得灵活代谢网络（从而促进肿瘤生长）的理解。值得注意的是，线粒体中心法则的非经典产物和生物学功能进一步重塑了研究人员对癌症发生和进展的概念。鉴于失调的线粒体生物发生出现在包括癌症在内的多种人类疾病中，靶向该通路提供了新的治疗机会。全基因组研究和药物筛选已鉴定出具有纠正癌症中线粒体功能障碍潜力的代谢节点和小分子，而新兴工具如mtDNA编辑可实现精准干预。尽管线粒体生物发生的图景日趋成熟，但仍有众多隐藏的参与者和功能有待揭示，以完全解析癌症中的线粒体生物学。

癌症中线粒体中心法则的高分辨率视图

代谢物作为癌细胞中mtDNA和POLG化学修饰的调节因子
线粒体DNA拷贝数在不同组织间存在差异，其失调与癌症风险直接相关。近年已在mtDNA上鉴定出5-甲基胞嘧啶（5mC）、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）和N⁶-甲基腺嘌呤（6mA）修饰。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为一碳代谢产物，为这些甲基化反应提供甲基供体。DNMT3A和DNMT3B介导mtDNA甲基化，以保护基因组免受氧化损伤。METTL4以6mA形式甲基化mtDNA，干扰转录因子A线粒体（TFAM）结合并抑制转录，缺氧可诱导METTL4表达。DNA聚合酶亚基γ（POLG）及其辅助亚基POLG2构成mtDNA复制酶，其翻译后修饰受代谢物调控：GCN5（KAT2A）介导POLG赖氨酸1039（K1039）乙酰化，去乙酰化酶SIRT3逆转此修饰；PARP1介导POLG的多聚ADP-核糖化，进而促进其泛素化降解。乙酰辅酶A、NAD⁺和SAM作为信号供体，调节mtDNA维持和线粒体生物发生。

线粒体转录在翻译后水平受癌症代谢调节
POLRMT的K622位琥珀酰化损害其DNA结合活性。琥珀酰辅酶A连接酶亚基α（SUCLG1）限制线粒体琥珀酰辅酶A水平，维持POLRMT的低琥珀酰化状态和线粒体呼吸，其失调促进白血病进展。TFAM的磷酸化、乙酰化和精氨酸甲基化（由PRMT5介导R82甲基化）调节其mtDNA亲和力。PRMT5缺失使乳腺癌细胞更易发生mtDNA损伤和氧化应激。靶向这些修饰酶（如PRMT5抑制剂）已成为有前景的抗癌策略。

代谢物介导的rRNA修饰对癌细胞线粒体核糖体功能不可或缺
12S和16S rRNA分别是线粒体核糖体小亚基和大亚基的结构骨架。SAM为rRNA甲基化提供甲基。TFB1M和METTL15分别催化12S rRNA甲基化，维持小亚基稳定性；NSUN4甲基化12S rRNA的C911位点。TRMT61B催化16S rRNA的m1A947修饰。MRM家族介导16S rRNA的2’-O-甲基化。WBSCR16招募MRPP3协助16S rRNA切割和核糖体组装，其缺失促进能量消耗和肥胖抵抗。这些修饰异常影响癌细胞生长。

癌症代谢维持多种线粒体tRNA修饰以促进蛋白质合成
癌细胞重编程tRNA转录、加工和成熟过程。线粒体tRNA存在多种化学修饰，如U34位置的5-牛磺酸甲尿苷（τm5U）由GTPBP3和MTO1以牛磺酸和GTP为底物生成，维持翻译保真度与速率。TRUB1催化tRNA假尿苷化。ALKBH7作为α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶，擦除tRNA加工过程中的甲基修饰并促进其成熟。METTL8以SAM为供体催化tRNASer(UCN)和tRNAThr的3-甲基胞苷（m3C）修饰，平衡不同密码子的翻译。NSUN4催化tRNA和rRNA的5-甲基胞苷（m5C）修饰，其缺失导致核糖体停滞。

癌症代谢重塑线粒体核糖体的组装和功能
线粒体核糖体蛋白在肿瘤起始和转移中异常表达。冷冻电镜结构显示，NAD⁺位于大亚基中央突起，可能作为连接代谢与蛋白质合成的信号分子。癌细胞在蛋白质表达和翻译后水平调节mitoribosome。乳酸化修饰广泛分布于线粒体翻译相关蛋白（如TFAM和多种核糖体蛋白），并与化疗耐药和转移相关。SAM维持小亚基蛋白mS23（MRPS23）甲基化，PRMT7和SETD6分别促进其降解和稳定。SIRT3通过去乙酰化MRPL10负调控线粒体蛋白质合成。线粒体核糖体含有铁硫簇，GLRX5和BOLA3参与簇安装，METTL17结合[4Fe-4S]簇赋予氧化还原感知能力。心磷脂重塑酶TAZ维持嵴膜曲率，OXA1L介导核糖体与内膜附着。

膜插入和mtDNA编码蛋白的组装
mtDNA编码蛋白在核糖体合成的同时被插入线粒体内膜。OXA1L相互作用蛋白TMEM126A作为质量控制因子，其缺失破坏膜插入并抑制OXPHOS。HIGD1A和HIGD2A控制复合物Ⅲ和Ⅳ的组装。PHB/m-AAA蛋白酶复合物根据线粒体代谢状态降解过量OXPHOS蛋白。

非经典微蛋白对肿瘤发展的调控
mtDNA编码的开放阅读框还可产生多种影响癌症发展的微蛋白。Humanin（HN）是24个氨基酸的肽，与Bax相互作用抑制细胞色素C释放和凋亡；在乳腺癌中高表达并促进肿瘤生长和肺转移，在胶质母细胞瘤中激活TGF-β信号促进侵袭。MOTS-c是16个氨基酸的肽，可激活AMPK信号；在肝细胞癌中促进缺氧诱导凋亡，并抑制卵巢癌进展。SHLP1-6、SHMOOSE、Gau和CYTB-187AA等微蛋白的病理生理作用正在被逐步揭示。

线粒体将代谢线索整合到癌细胞细胞器特异性生物发生中

氨基酸可用性作为线粒体中心法则的代谢检查点
线粒体整合多种氨基酸信号。编码支链氨基酸（SLC25A44）、甲基化碱性氨基酸（SLC25A45）、ATP（SLC25A25）和胆碱（SLC25A48）的溶质载体家族成员对线粒体翻译和细胞器网络完整性至关重要。缬氨酸在白血病中作为代谢检查点，NOTCH1上调缬氨酰tRNA连接酶（VARS）促进复合物Ⅰ蛋白的翻译。

三羧酸循环中间产物介导OXPHOS生物发生的代谢信号
琥珀酰辅酶A通过翻译后修饰抑制POLRMT并抑制线粒体转录；富马酸则促进线粒体核糖体组装和内膜附着以增强翻译。这些TCA循环中间产物整合到线粒体中心法则中，调节白血病等癌症的进展。

核苷酸代谢连接RNA加工和核糖体活性
NME6与WBSCR16形成复合物，补充局部嘧啶三磷酸池并支持线粒体转录，同时维持RNA假尿苷化和核糖体组装，对白血病细胞能量代谢至关重要。

金属和氧水平调节线粒体生物量产生
铁代谢为铁硫簇和血红素生物发生提供底物；锌转运体SLC30A9维持核糖体功能和OXPHOS完整性。线粒体具有氧感应机制：TFAM被脯氨酰羟化酶EGLN3羟基化，使其被VHL结合并保护免于降解；VHL突变破坏此过程，导致线粒体含量减少。氧还参与双加氧酶依赖的mtDNA和tRNA去甲基化。

线粒体和核基因组协同促进肿瘤进展
mtDNA复制发生在核基因组复制之前的G1晚期和S期。DNA甲基化决定胶质瘤中mtDNA拷贝数和核基因表达。SAM介导的甲基化协调两个基因组维持胶质瘤未分化状态。核内METTL3甲基化SOX2 mRNA，线粒体NSUN3甲基化mtRNA；琥珀酰辅酶A同时介导核组蛋白H3琥珀酰化和线粒体蛋白琥珀酰化，从而跨区室调节基因表达。

解开线粒体中心法则与区室化代谢之间的串扰
其他细胞器通过细胞器间通讯调节线粒体生物发生。线粒体相关膜（MAM）是脂质代谢和线粒体生物发生的信号枢纽。脂滴与线粒体的接触可调节线粒体脂质代谢和OXPHOS，从而赋予铁死亡抗性或促进转移。过氧化物酶体与线粒体形成接触，通过ACBD5和RMDN3向线粒体导入过量ROS，保护mtDNA免受氧化损伤。

癌症治疗干预中线粒体的代谢靶向

线粒体基因组编辑作为新兴疗法
癌症中常见mtDNA突变，且多为异质性。热点突变可能作为癌症驱动因素，并与临床预后相关。目前开发的DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器（DdCBEs）和TALE连接的脱氨酶（TALEDs）可实现mtDNA碱基编辑。通过融合核输出信号、使用单链特异性胞苷脱氨酶（CyDENT）可减少脱靶编辑。AAV载体和纳米抗体修饰可增强肿瘤