《Clinical Rheumatology》：Clinical characteristics of anti-Ro52/TRIM21-positive versus anti-Ro52/TRIM21-negative patients with anti-synthetase syndrome: a retrospective cohort study
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摘要
目的：抗Ro52/TRIM21抗体已被认为与抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）中的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）严重程度相关，但其更广泛的临床意义仍不确定。研究人员根据抗
摘要
目的：抗Ro52/TRIM21抗体已被认为与抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）中的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）严重程度相关，但其更广泛的临床意义仍不确定。研究人员根据抗Ro52/TRIM21状态，在一个瑞士单中心队列中比较了临床、肺部、治疗和结局特征。
方法：本回顾性队列纳入了2010年至2024年间在日内瓦大学医院随访的符合Connors标准且具有可用的抗Ro52 kDa抗体检测结果的ASS确诊患者。组间比较采用双侧Wilcoxon秩和检验或Fisher精确检验，探索性关联采用单变量Firth逻辑回归进行评估。
结果：在295份筛查记录中，共纳入38例患者（16例抗Ro52/TRIM21阳性患者和22例抗Ro52/TRIM21阴性患者）；平均随访时间为6.63±5.34年。肺部受累在抗Ro52/TRIM21阳性患者中数值上更常见（15/16 [93.8%] vs 17/22 [77.3%]；p=0.37），但回归关联不具有统计学显著性（OR 3.27，95% CI 0.66–24.51；p=0.18）。严重感染发生于6/16（37.5%）对1/22（4.5%）的患者（p=0.028）；单变量OR为12.60（95% CI 1.82–255.43；p=0.027）。基线DLCO和FVC在两组间相似（分别为p=0.598和p=0.824）。治疗模式存在描述性差异，包括抗Ro52/TRIM21阳性患者在某些治疗线中生物制剂的使用更多。
结论：在这个小型探索性队列中，未经校正的分析显示抗Ro52/TRIM21阳性患者的严重感染更常见，而肺部受累仅在数值上存在差异，基线肺功能相似。治疗相关的混杂因素和感染估计的不精确性限制了结果的解读。需要进行更大规模的多中心研究，采用标准化的纵向肺部评估并进行适当校正的分析以考虑治疗暴露因素。
关键要点：
• 抗Ro52/TRIM21阳性患者的肺部受累在数值上更常见，但差异无统计学显著性。
• 在未经校正的分析中，抗Ro52/TRIM21阳性患者的严重感染更常见，但估计值不精确且可能受治疗暴露的混杂影响。
• 基线肌肉受累、DLCO、FVC及所测时间点的泼尼松剂量在两组间大致相似。
• 类固醇减量治疗模式的差异仅为描述性结果，不应被解读为疾病病程不同或更严重的证据。
论文解读：抗Ro52/TRIM21抗体在抗合成酶综合征中的临床意义——一项瑞士单中心回顾性队列研究
**一、研究背景与目的**
抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一种罕见的系统性自身免疫性疾病，属于特发性炎性肌病谱系，其特征为存在针对氨酰转移RNA合成酶（aminoacyl-transfer RNA synthetase，ARS）的自身抗体。目前已知十种不同的ARS抗体，其中抗Jo-1抗体最为常见，约占60%-80%的病例，其他已确认的抗体包括抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗Zo、抗Ks、抗YRS以及新近发现的抗VRS和抗CARS/Ly抗体。临床上，ASS以肌炎、关节炎和间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）的不同组合为特征，常伴有雷诺现象、技工手和发热，这与Connors标准所反映的内容一致。然而，这一经典三联征在发病时往往并不完整，给日常诊疗中的诊断带来挑战。在所有疾病表现中，ILD具有特别重要的临床意义，因为它是发病率、长期结局和生存期的主要决定因素。肺部受累范围从轻度或缓慢进展性疾病到快速进展性ILD不等，不同抗体特异性亚型在肺部与肌肉表现的相对优势上可能存在差异。
除ARS抗体外，许多ASS患者还携带抗Ro/Sj?gren综合征相关抗原A抗体（anti-Ro/SSA）。已描述两种主要亚型：抗Ro52 kDa/TRIM21和抗Ro60 kDa，每种抗体针对不同的抗原。抗Ro52/TRIM21抗体常见于干燥综合征和系统性红斑狼疮等系统性自身免疫病中，也常见于炎性肌病。在ASS中，抗Ro52/TRIM21抗体在抗Jo-1阳性患者中的检出率为58%-76%。大多数抗Ro52/TRIM21阳性的ASS患者不符合干燥综合征或其他明确结缔组织病的分类标准，提示这种血清学关联可能识别出ASS中的一个独特亚型。
然而，抗Ro52/TRIM21阳性在ASS中的临床意义仍不完全清楚。多项研究提示其与更严重的肺部受累相关，特别是严重或进展性ILD。La Corte等人报道了抗Ro/SSA阳性与ASS中更严重ILD之间的关联，而其他队列则将抗Ro52阳性与肺部严重程度、疾病病程或治疗反应联系起来。近期一项系统综述和荟萃分析支持抗Ro52抗体与自身免疫病中ILD的关联，以及与炎性肌病中快速进展性ILD的关联。尽管如此，已发表的发现仍部分不一致，抗Ro52/TRIM21阳性在ASS中的预后价值尚未完全阐明。鉴于ASS的罕见性和临床异质性，需要更多的队列数据来更好地定义抗Ro52/TRIM21状态的临床意义。研究人员因此旨在描述日内瓦大学医院免疫学与变态反应科随访的ASS患者的临床、生物学、肺部及治疗特征，并探讨抗Ro52/TRIM21状态相关的差异。据研究人员所知，这是首个专门针对该问题的瑞士单中心研究。
**二、研究方法概述**
本研究为回顾性单中心队列研究，纳入2010年至2024年间在日内瓦大学医院（HUG）随访的ASS确诊患者。从机构记录中筛选含有抗ARS抗体结果的潜在病例。纳入标准包括：（1）有记录的ASS诊断；（2）经完整临床记录审查符合Connors标准，即存在抗ARS抗体并伴有至少一种特征性临床表现，如肌炎、ILD、关节炎、雷诺现象、发热或技工手；（3）具有足够的临床文件以供数据提取；（4）可进行抗Ro52抗体检测以根据抗Ro52/TRIM21状态进行分类。排除不符合Connors标准、临床记录不足或未进行抗Ro52/TRIM21检测的患者。临床数据从机构电子病历系统提取。肌肉受累通过血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）评估；肺部受累定义为临床医生记录的ASS相关ILD，并得到相容的胸部影像学检查结果支持，优选高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）。基线用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）定义为距诊断时间最近的测量值，以预测值百分比表示。治疗变量包括诊断时的甲泼尼龙冲击治疗、预设随访时间点的泼尼松剂量以及皮质类固醇减量免疫抑制剂的使用。记录的随访结局包括生存、恶性肿瘤、需要住院的严重感染以及主要心血管或血栓栓塞事件。统计分析使用R软件（版本4.3.3）进行，组间连续变量比较采用双侧Wilcoxon秩和检验，分类变量比较采用双侧Fisher精确检验，探索性关联采用Firth偏差减少惩罚最大似然逻辑回归评估。
**三、研究结果**
**（一）患者筛选与基线特征**
共筛查295份具有抗ARS抗体结果的记录，其中235例因不符合ASS标准被排除，14例因临床记录不足被排除。在剩余46例符合ASS标准的患者中，8例（17.4%）因无抗Ro52/TRIM21检测而被排除。最终纳入38例患者进行分析，包括16例抗Ro52/TRIM21阳性和22例抗Ro52/TRIM21阴性患者。平均随访时间为6.63±5.34年。队列以女性为主（76.3%），女性与男性比例约为3:1。抗Ro52/TRIM21阳性组平均诊断年龄为58.3±14.8岁，阴性组为56.0±10.3岁。抗Jo-1是最常检测到的ARS抗体，见于26/38例患者（68.4%）。其他检测到的ARS抗体包括抗PL-7（15.8%）、抗EJ（7.9%）、抗PL-12（5.3%）和抗OJ（2.6%）。
**（二）诊断时临床特征与肺功能**
肺部受累是最常见的临床表现，总体影响32/38例患者（84.2%），29例（76.3%）在诊断时即存在。抗Ro52/TRIM21阳性组肺部受累在数值上更常见（93.8% vs 77.3%），但组间差异无统计学显著性（p=0.37）。肌炎在两组中发生频率相似（62.5% vs 59.1%），关节炎在抗Ro52/TRIM21阴性组中更常见（63.6% vs 50.0%），技工手在阳性组中更常见（37.5% vs 9.1%），雷诺现象频率相当（25.0% vs 18.2%）。基线肺功能测量结果显示，FVC中位数在两组间非常相似（71.0% vs 68.0%预测值；p=0.824），DLCO中位数在阳性组中数值较低（56.0% vs 60.0%预测值），但差异无统计学显著性（p=0.598）。
**（三）抗Ro52/TRIM21阳性相关的临床和生物学变量**
单变量Firth逻辑回归分析显示，女性、肌炎和雷诺现象与抗Ro52/TRIM21阳性无显著关联。ILD显示出阳性但非显著的关联（OR 3.27，95% CI 0.66–24.51；p=0.180）。严重感染显示出最强的探索性关联（OR 12.60，95% CI 1.82–255.43；p=0.027），但该估计仅基于七个事件且置信区间极宽。在生物学变量中，较高的log2转换ESR与抗Ro52/TRIM21阳性相关（OR 3.34，95% CI 1.29–12.00；p=0.029），而log2转换的CK和CRP值虽显示数值上增加的几率，但均未达到统计学显著性。
**（四）泼尼松剂量随时间的变化**
两组患者中，泼尼松剂量随时间推移均有所下降。在诊断后6个月（p=0.900）、1年（p=0.774）和2年（p=0.635）的时间点上，抗Ro52/TRIM21阳性与阴性患者之间未观察到统计学显著差异。在所测时间点，两组的泼尼松剂量轨迹因此具有可比性。
**（五）治疗模式**
抗代谢物是两组中最常用的治疗类别，尤其是一线治疗。抗Ro52/TRIM21阳性患者中生物制剂作为一线治疗的使用更多，而阴性患者更常接受传统免疫抑制剂。在二线治疗中，抗代谢物仍是最常见的治疗类别，钙调神经磷酸酶抑制剂仅用于阴性患者，抗疟药在阳性患者中使用更频繁。三线治疗中，生物制剂在阳性患者中最常用，而阴性患者更常接受抗代谢物或静脉注射免疫球蛋白。Sankey图显示抗代谢物构成治疗主体，治疗轨迹具有异质性，随访期间治疗类别转换频繁。这些比较仅为描述性，未针对适应症、疾病严重程度或治疗持续时间进行校正。
**（六）随访期间的临床结局**
随访期间，3例患者发生恶性肿瘤（总体患病率7.9%），其中2例发生在阳性组（平滑肌肉瘤和鳞状细胞癌），1例发生在阴性组（黑色素瘤）。严重感染发生在6/16（37.5%）的阳性患者和1/22（4.5%）的阴性患者中（p=0.028）。相应的Firth逻辑回归显示严重感染与抗Ro52/TRIM21阳性之间存在最强的探索性关联（OR 12.60，95% CI 1.82–255.43；p=0.027），但该估计仅基于7例发生结局的患者，极宽的置信区间表明效应量估计存在相当大的不精确性和不稳定性。报告的感染包括术后脓毒症、不明原因脓毒症、院内吸入性肺炎、肾脓肿性肾盂肾炎、导管相关菌血症和SARS-CoV-2肺炎。心血管和血栓栓塞事件方面，心肌梗死3例，卒中2例（均为阴性组），肺栓塞3例，深静脉血栓4例。
**四、讨论与结论总结**
本研究的讨论部分强调，在未经校正的分析中，最清晰的探索性差异是抗Ro52/TRIM21阳性患者中严重感染的频率更高。肺部受累在该组中也数值上更常见，但分类比较和单变量Firth回归中的关联均无统计学显著性。肌肉受累、基线肺功能和所测随访时间点的泼尼松剂量在两组间大致相似。因此，现有数据不能确定抗Ro52/TRIM21阳性定义了一个独立更严重或更复杂的ASS表型。研究人员指出，严重感染的估计值不精确，治疗模式差异（包括阳性组某些治疗线更多使用生物制剂）、更密集的免疫抑制、联合治疗、累积糖皮质激素暴露、肺部合并症及其他未测量因素可能解释观察到的部分或全部差异。感染发生时点的治疗和累积时变暴露未能一致获取，感染患者数量少排除了可靠的多元校正。因此，感染发现应视为产生假设的结果，而非抗Ro52/TRIM21阳性独立效应的证据。研究还强调，HRCT模式、ILD严重程度和进展以及纵向PFT变化无法系统分析，限制了关于ILD严重程度、进展或肺部预后的结论。研究的优势在于对罕见且定义明确的ASS队列进行了详细的临床、血清学、肺部及治疗特征描述，是首个聚焦于ASS中抗Ro52/TRIM21状态临床相关性的瑞士单中心研究。局限性包括回顾性单中心设计、三级转诊背景、样本量小、仅能进行单变量回归、随访丢失及未进行多重比较校正。
研究结论部分可翻译总结为：在这个小型回顾性队列中，未经校正的分析显示抗Ro52/TRIM21阳性患者的严重感染更常见，而肺部受累仅在数值上更常见，基线肌肉受累、肺功能和所评估时间点的泼尼松剂量在两组间大致相似。治疗暴露和其他未测量因素可能促成了感染发现，当前结果不能确定抗Ro52/TRIM21阳性的独立效应。尽管如此，这一产生假设的信号可能提示临床医生应提高对感染风险的关注，特别是在需要强化或联合免疫抑制治疗的患者中。需要纳入纵向肺部评估和时变治疗暴露的更大规模多中心研究，以确定抗Ro52/TRIM21状态是否有助于ASS的个体化风险评估和预防性护理。
