心房颤动中达比加群使用与脑血管事件风险在不同体重指数类别中的关联：一项真实世界巢式病例对照研究

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Dabigatran use and cerebrovascular event risk across body mass index in atrial fibrillation: a real-world nested case–control study

　　

达比加群广泛用于心房颤动（atrial fibrillation，AF）的卒中预防，但其在III级肥胖（体重指数[body mass index，BMI] ≥40 kg/m²）患者中的有效性仍存在担忧。研究人员在一个多族裔新西兰人群中评估了不同BMI类别下AF患者使用达比加群与缺血性卒中（ischaemic stroke，IS）或短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack，TIA）之间的关联。在这项回顾性巢式病例对照研究中，IS/TIA病例来自第五次奥克兰地区社区卒中研究（2020年9月1日至2021年8月31日），无事件对照从国家最低数据集（National Minimum Dataset）中随机选取。采用多变量logistic回归估计IS/TIA的调整后优势比（adjusted odds ratio，aOR），并使用交互项评估BMI类别（<30、30–39.9、≥40 kg/m²）的效应修饰。在1,854例AF患者（295例病例，1,559例对照）中，达比加群使用与较低的IS/TIA风险相关（aOR 0.50，95% CI 0.38–0.68）。经多变量调整后，BMI与IS/TIA风险无独立关联。在BMI <30和30–39.9 kg/m²患者中，达比加群使用与较低IS/TIA风险的关联相似，但在BMI ≥40 kg/m²患者中，点估计值向零值偏移且不精确。没有统计学证据表明BMI存在效应修饰（交互p=0.49），尽管不能排除III级肥胖中存在临床重要的效应减弱。在这项真实世界巢式病例对照研究中，没有明确的统计学证据表明存在与BMI相关的效应修饰；然而，该研究在BMI ≥40 kg/m²患者中检验效能有限，且不能排除临床重要的效应减弱，包括达比加群使用在III级肥胖中可能不降低IS/TIA风险。

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是新西兰乃至全球缺血性卒中（ischaemic stroke，IS）的主要原因。肥胖是AF的重要且可改变的危险因素，新西兰成人肥胖率在经济合作与发展组织国家中位列第三，且存在显著种族差异。根据世界卫生组织标准，III级肥胖定义为体重指数（body mass index，BMI）≥40 kg/m²，在新西兰总人口中占5.8%，但在毛利人（10.9%）和太平洋岛民（22.7%）中更为普遍。直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）的关键试验中III级肥胖患者代表性不足。例如，ROCKET-AF试验中BMI中位数为28.3 kg/m²，RE-LY试验中达比加群组平均体重82.5 kg，仅少数为II/III级肥胖。药代动力学研究提示，达比加群在III级肥胖AF患者中可能出现峰值和谷值血浆浓度低于治疗水平，而Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）未见此问题。2021年国际血栓与止血学会（ISTH）指南支持BMI≥40 kg/m²患者使用阿哌沙班和利伐沙班预防静脉血栓栓塞，但对达比加群建议谨慎。观察性研究结果不一致，因此研究人员利用新西兰真实世界数据评估达比加群在不同BMI类别中的效果。该研究发表在《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》。

研究人员采用回顾性巢式病例对照设计，病例来源于第五次奥克兰地区社区卒中研究（ARCOS V）2020年9月1日至2021年8月31日期间发生的IS/短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack，TIA），对照从新西兰国家最低数据集（National Minimum Dataset）随机选取。通过电子病历提取BMI、合并症和抗凝药处方记录。使用多变量logistic回归估计调整后优势比（adjusted odds ratio，aOR），并检验BMI×达比加群交互作用。共纳入1,854例AF患者，其中295例病例，1,559例对照。结果显示，达比加群使用与较低的IS/TIA风险相关（aOR 0.50，95% CI 0.38–0.68）。BMI本身与IS/TIA风险无独立关联（aOR 0.99，95% CI 0.97–1.01）。按BMI分层，BMI<30 kg/m²（aOR 0.48，95% CI 0.32–0.72）和30–39.9 kg/m²（aOR 0.46，95% CI 0.29–0.74）均显示显著保护作用，而BMI≥40 kg/m²时aOR为0.75（95% CI 0.36–1.55），无统计学显著性。交互检验p=0.49，未显示明确效应修饰。但由于该亚组仅36例IS/TIA病例，检验效能不足，不能排除临床重要衰减。

主要技术方法如下：基于ARCOS V的巢式病例对照设计，病例经独立临床裁定；对照从NMDS随机抽取；暴露数据来自处方配发记录，用药依从性以药物覆盖天数比例（proportion of days covered，PDC）评估DOAC（达比加群、利伐沙班），以治疗范围内时间（time in therapeutic range，TTR）评估华法林；BMI和合并症通过电子病历系统提取；采用多变量logistic回归调整年龄、性别、种族、合并症等协变量，通过交互项检验BMI效应修饰；并进行多项敏感性分析，包括限制于达比加群或未抗凝患者、标准剂量（150 mg每日两次）亚组、主动对照（以利伐沙班为参照）、逆概率加权等。样本来源于新西兰奥克兰地区多族裔人群。

### 患者人口统计学特征

共1,854例AF患者，其中295例病例，1,559例对照。病例中位年龄77岁，高于对照的69岁；病例既往IS/TIA比例更高。总体上69.6%使用抗凝药，其中达比加群最常用（占63.5%）。III级肥胖患者更多使用标准剂量（150 mg每日两次），而正常/超重BMI患者更多使用较低剂量（110 mg每日两次）。

### 与IS/TIA相关的多变量分析

调整年龄、性别、种族、合并症及抗凝药使用后，BMI不是IS/TIA的独立危险因素。与未使用抗凝药相比，达比加群使用与IS/TIA风险降低相关（aOR 0.50，95% CI 0.38–0.68）。预设的BMI×达比加群交互模型未显示统计学显著效应修饰（全局交互p=0.49）。在BMI<30 kg/m²（aOR 0.48，95% CI 0.32–0.72）和30–39.9 kg/m²（aOR 0.46，95% CI 0.29–0.74）中，达比加群均与较低IS/TIA风险相关；但在BMI≥40 kg/m²时估计值向零偏移且不精确（aOR 0.75，95% CI 0.36–1.55）。该亚组仅包括36例IS/TIA病例，其中19例接受达比加群治疗。

### 敏感性分析

将BMI作为二分变量（<40 vs ≥40 kg/m²）、限制于达比加群或未抗凝患者、限制于标准剂量达比加群使用者等分析中，均未见BMI相关效应修饰的明确统计学证据；但BMI≥40 kg/m²亚组估计仍不精确。在仅纳入抗凝患者的主动比较分析中，以利伐沙班为参照，达比加群与IS/TIA的相对关联不随BMI变化（交互p=0.58），各BMI组估计均不精确。排除既往IS/TIA患者后，BMI<30 kg/m²组达比加群仍与较低风险相关（aOR 0.45，95% CI 0.28–0.72），交互p=0.621。逆概率加权分析大幅改善了协变量平衡，加权后仍无统计学交互作用（全局交互p=0.