雌激素受体1（ESR1）生物标志物检测与生物标志物驱动的靶向治疗之间的衔接：雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌中ESR1突变真实世界检测模式与患病率

《Molecular Diagnosis & Therapy》：Bridging Biomarker Testing to Biomarker-Driven Targeted Therapy: Real-World ESR1 Mutation Testing Patterns and Prevalence in ER+, HER2? Metastatic Breast Cancer

　　

背景：雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2?）转移性乳腺癌（MBC）治疗格局随靶向治疗发展持续演变。雌激素受体1（ESR1）检测被推荐在复发或每次进展事件时进行，以识别可接受有效治疗的患者。然而，关于真实世界中可指导临床患者识别的检测与突变模式信息有限。方法：研究人员利用Flatiron Health Research Database，对2020年1月1日至2025年3月31日期间启动一线（1L）芳香化酶抑制剂（AI）或选择性雌激素受体降解剂（SERD）±CDK4/6抑制剂的ER+、HER2? MBC患者开展回顾性观察研究。按内分泌耐药、1L内分泌敏感、内分泌敏感/新发MBC分层，描述性报告1L至三线（3L）启动时的ESR1检测与突变阳性率。结果：总体检测率各亚组不同，内分泌耐药MBC中每例至少1次ESR1检测者占61.2%（n=2152），1L内分泌敏感MBC占50.5%（n=827），内分泌敏感/新发MBC占43.1%（n=5772）。1L启动时检测率：内分泌耐药MBC为36.2%，内分泌敏感/新发MBC为19.6%；2L约32%，3L约25%。1L启动时ESR1突变阳性（ESR1m+）率：内分泌耐药MBC最高（24.7%），1L内分泌敏感MBC为6.9%，内分泌敏感/新发MBC为2.1%；各组的2L启动时约30%，3L启动时约40%。探索分析显示，1L期间约60%的ESR1检测用组织、约40%用血液。结论：该人群中真实世界ESR1检测率偏低。内分泌耐药MBC在1L启动时四分之一为ESR1m+，各组2L约30%、3L约40%为ESR1m+。为贴合指南推荐，真实世界应在复发和进展时更多采用血液检测，因为ESR1m在血液中比组织中检出更敏感。

研究背景方面，雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2?）转移性乳腺癌（MBC）依赖雌激素信号通路，内分泌治疗（ET）是核心手段。长期ET暴露可诱发雌激素受体1（ESR1）突变及PI3K/AKT/mTOR通路改变，导致内分泌耐药与疾病快速进展。ESR1突变（ESR1m）在初发MBC中少见，但在既往接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗人群中患病率上升。已有口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）如elacestrant、imlunestrant可用于ESR1m+患者。美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐在ET后复发或进展时用血液来源循环肿瘤DNA（ctDNA）检测ESR1m。然而真实世界检测模式与突变患病率数据不足，且组织检测可能漏检获得性突变，因此研究人员开展该项基于电子健康记录（EHR）的真实世界研究，以明确检测缺口并服务临床决策。该研究结论提示，提升血液检测与按进展再检测可改善靶向治疗可及性，论文发表于《Molecular Diagnosis》。

主要技术方法上，研究人员使用Flatiron Health Research Database这一美国EHR衍生数据库，纳入2020年后确诊ER+、HER2? MBC且1L接受AI或SERD±CDK4/6抑制剂的成人患者，并排除临床试验、化疗及特定靶向治疗人群；按内分泌耐药、1L内分泌敏感、内分泌敏感/新发MBC三个互斥亚组分层；以每线治疗启动前90天至后28天为检测窗口，计算检测率与ESR1m+率；另用增强数据集做检测样本类型探索分析，并以1L治疗方案做敏感性分析，全部为描述性统计。

研究结果如下。引言部分阐明ER+HER2? MBC中ET耐药机制与ESR1m临床意义，指出ASCO指南倾向血液ctDNA检测，但真实世界证据稀缺。方法部分通过EHR队列定义暴露史与线路切换锚定检测时间窗，保证真实诊疗下可解释。3.1患者特征显示内分泌耐药MBC为2152例、1L内分泌敏感为827例、内分泌敏感/新发为5772例，多数女性、白人占比最高。3.2 ESR1检测率表明，任一时点至少检测一次的比例从43.1%到61.2%不等；1L启动时仅19.6%至36.2%被检测，2L约28.7%至34.0%，3L降至约24.3%至28.8%，说明推荐时点检测依从性差。3.3 ESR1m阳性率显示，1L启动时内分泌耐药组24.7%、1L内分泌敏感组6.9%、内分泌敏感/新发组2.1%；2L各组成约27.9%至33.9%，3L升至37.6%至42.2%，证实随治疗线数后移ESR1m富集。3.4探索分析显示，1L检测约60%用组织、40%用血液；2023年ASCO更新后组织仍占58.0%，血液40.2%，说明指南未显著改变样本类型选择。

讨论部分总结为，真实世界ESR1检测率低且样本类型偏离指南，内分泌耐药患者1L已有高突变负荷却检测不足；组织档案可能来自ET前，故难捕获获得性ESR1m，导致低估患病率；广泛基因组面板与专属ESR1检测在数据中无法区分是局限之一。研究人员强调，在复发与每线进展时以血液ctDNA复测，才能匹配口服SERD等靶向治疗机会。

结论部分翻译为：在ER+、HER2? MBC患者中，真实世界ESR1检测率偏低，检测频率、时机与样本类型均存在可改进缺口。尽管专家组推荐在EBC复发或MBC每次ET后进展时检测，本研究中仅约三分之一患者在推荐时点有检测记录。对内分泌耐药患者检测ESR1尤为关键，因为研究人员观察到其1L启动时四分之一携带ESR1m，可能获益于ESR1m靶向治疗；约30%在2L启动时阳性，3L约40%阳性，提示MBC中广泛人群可获益于口服SERD。对1L未携ESR1m者，应在1L进展后、2L前做NGS检测以优化靶向治疗使用。因ASCO指南推荐血液ctDNA检测以确保准确识别ESR1m，遵循检测建议对及时、规范地应用可改善预后的靶向治疗至关重要。