《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Analysis of marketing authorizations, withdrawals, and refusals by the European Medicines Agency (EMA): trends in approval procedures 1995–2025
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欧洲药品管理局（EMA）是欧盟（EU）下属机构，负责药品的上市许可与药物警戒。在本研究中，研究人员对1995年至2025年间EMA的1,985项集中上市许可程序（MAP）进行了系统分析。该分析主要涵盖EMA上市许可、上市许可撤销，以及上市许可吊销或药品申请拒绝
欧洲药品管理局（EMA）是欧盟（EU）下属机构，负责药品的上市许可与药物警戒。在本研究中，研究人员对1995年至2025年间EMA的1,985项集中上市许可程序（MAP）进行了系统分析。该分析主要涵盖EMA上市许可、上市许可撤销，以及上市许可吊销或药品申请拒绝。就分析周期而言，EMA建议批准的上市许可数量在1996年（首个完整发布评估年度）至2025年间显著增长。在EMA集中MAP涉及的活性物质（国际非专利名，INN）中，氯吡格雷和地诺单抗出现频率最高。另一方面，根据解剖治疗化学分类（ATC），抗肿瘤药和免疫抑制剂是MAP中最常见的治疗亚群。值得注意的是，仿制药、生物类似药和治疗罕见病药物（罕见病药）等特殊MAP占MAP总数的30%以上。研究人员分析表明，EMA集中MAP的发展受多种因素影响，包括医疗需求、监管框架、药物的经济潜力及专利法考量。该分析提供了这些程序的全面概览，并有助于识别其进一步发展中潜在的障碍与机遇。
**欧洲药品管理局集中上市许可程序（1995–2025）的论文解读**
**研究背景与目的**
欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）是欧盟负责药品上市许可和药物警戒的监管机构，其前身欧洲药品评价局（EMEA）于1993年成立，1995年起正式承担欧盟药品集中上市许可程序（marketing authorization procedure, MAP）的核心监管职能。在集中MAP中，最终结果并非只有批准；申请可能因不利的获益-风险评价而遭拒绝，申请人也可能在最终建议前主动撤回，而已获许可的药品还可能被持有人撤回、被欧盟委员会撤销、因未续期而过期、因监管问题失效或被暂停。然而，既往科学文献对这些程序的分析仅涉及特定方面或短期时段，缺乏对完整程序谱系的系统梳理。本研究旨在通过对1995年至2025年间全部1,985项EMA集中MAP进行回顾性分析，描绘欧洲药品市场的发展轨迹，揭示不同治疗领域、药物类别、程序类型的变化趋势，并探讨影响这些趋势的潜在因素，从而为优化申请与上市许可流程提供参考。
**研究方法概述**
研究人员基于EMA自1995年起公开的数据集，系统收集并整理了1995年10月20日至2025年12月31日期间全部1,985项集中MAP。数据来源包括EMA发布的欧洲公共评估报告（EPAR）摘要、拒绝上市许可的问与答文件等，缺失信息通过EMA公布的补充资料加以完善；活性物质分类依据ATC分类系统（WHO协作中心）进行补充。分析维度包括：国际非专利名（INN）、适应症、ATC第二级治疗亚组、上市许可类型、授权状态以及欧盟委员会基于EMA建议作出上市许可决定的日期。统计分析采用Microsoft Excel完成，并将结果与科学文献数据进行比较。
**主要研究结果**
**上市许可、活性物质与适应症**
从时间趋势看，EMA集中MAP建议批准的药品数量从1996年的24项增长至2025年的112项，整体呈持续显著上升态势；1995年至2025年间共记录1,924项上市许可。在全部2,232个活性物质（INN）中，氯吡格雷（N=32，1.43%）、地诺单抗（N=29，1.30%）、氢氯噻嗪（N=19，0.85%）、恩曲他滨（N=19，0.85%）和阿达木单抗（N=16，0.72%）为出现频率最高的品种。按ATC第二级治疗亚组统计，在1,985项MAP中，“抗肿瘤药（L01）”最多（N=352，17.73%），其后依次为“免疫抑制剂（L04）”（N=167，8.41%）、“糖尿病用药（A10）”（N=118，5.94%）和“全身用抗病毒药（J05）”（N=114，5.74%）。在最常见适应症方面，“2型糖尿病”（N=81，2.33%）、“HIV感染”（N=78，2.24%）、“乳腺肿瘤”（N=76，2.19%）和“非小细胞肺癌”（N=73，2.10%）位居前列；由于许多申请涉及多重适应症，1,985项MAP共涵盖3,475项适应症记录。
**授权状态、撤回与拒绝**
对授权状态的分析显示，1,985项MAP中，欧盟委员会根据EMA建议批准上市许可的有1,517项（76.42%）；354项（17.83%）为上市许可持有人主动撤回；61项（3.07%）因EMA负面意见而被拒绝；仅8项（0.40%）被撤销；另有45项（2.27%）已过期、失效或暂停。在354项撤回中，最常见的治疗亚组为“抗肿瘤药（L01）”（N=51，2.57%）、“疫苗（J07）”（N=33，1.66%）、“全身用抗病毒药（J05）”（N=29，1.46%）和“抗血栓药（B01）”（N=26，1.31%）。在拒绝或撤销的药品中，“抗肿瘤药（L01）”仍居首位（N=18，0.91%），其后为“免疫抑制剂（L04）”（N=8，0.40%）和“精神兴奋药（N06）”（N=7，0.35%）。
**特殊类型上市许可**
除新活性物质的常规MAP外，仿制药、生物类似药和罕见病药（orphan medicines）构成特殊类型。仿制药是指与已批准参考药品在活性物质组成和剂型上相同的药品，其程序侧重于生物等效性和质量验证；生物类似药因生物制品的复杂性允许存在轻微天然变异，但需单独的程序类型。1995至2025年间，非特殊类型MAP共1,493项（75.21%）；仿制药MAP为329项（16.57%）；生物类似药MAP为163项（8.21%）；罕见病药MAP为177项（8.92%）。罕见病药中，最常见的治疗亚组为“抗肿瘤药（L01）”（N=57，2.87%）、“其他消化道及代谢产品（A16）”（N=22，1.11%）和“免疫抑制剂（L04）”（N=11，0.55%）。
**讨论与结论**
研究讨论指出，EMA集中MAP数量的上升与药品处方量增长、药品销售额增加（如德国法定健康保险药品市场2003年销售241亿欧元至2022年增至560.3亿欧元）、制药企业研发支出持续扩大，以及多种专利到期（如氯吡格雷专利2008年到期）等因素密切相关。常见适应症和治疗亚组与欧盟2023年主要死亡原因（如糖尿病、乳腺癌、肺癌、缺血性心脏病等）高度重合，表明医疗需求是驱动药品研发和上市的重要因素；HIV感染和全身用抗病毒药的高排名还与EMA要求所有抗逆转录病毒药物必须通过集中程序审批的监管框架有关。撤回与不良反应的关联得到文献支持，抗血栓药、抗菌药、抗肿瘤药等治疗亚组在撤回和不良反应研究中均有出现；但申请人因“疗效存疑”而主动撤回申请是负面意见的最常见原因。与FDA相比，EMA更强调长期安全性和公共卫生优先。拒绝和撤销比例较低可能得益于申请前的科学建议、程序中问答交流以及高质量的申报要求。仿制药和生物类似药占比超过20%，与处方量上升、价格关联措施等经济学因素有关；罕见病药自2000年欧盟实施孤儿药认定后才获得监管支持，目前占比8.9%，但年度数量呈上升趋势。未来人工智能和真实世界数据（RWD）/真实世界证据（RWE）有望进一步优化药物开发与审评。
研究结论部分可概括为：对1995年至2025年间1,985项EMA集中MAP的分析显示，其发展受多重因素影响，其中最重要的因素包括医疗需求、上市许可监管框架以及市场考量。持续分析主要监管机构开展的MAP，对于识别药物研发、监管审批和医疗保健需求中的挑战仍具有重要意义，并将有助于推动创新药物研究和与医疗需求相适应的监管流程持续进步。
