《Ophthalmology and Therapy》：Selecting Vehicle Comparators in Dry Eye Disease Clinical Trials: Implications for Efficacy and Safety Assessment and Regulatory Outcomes
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摘要
引言：评估干眼症（dry eye disease, DED）研究药物的临床试验常采用含有赋形剂（聚合物、环糊精和水包油乳剂）的溶媒对照，这些赋形剂已知具有姑息作用。当使用不含任何姑息性赋形剂的生理盐水溶媒作为对照时，研究药物仅需显示出优于最小活性对照即可
摘要
引言：评估干眼症（dry eye disease, DED）研究药物的临床试验常采用含有赋形剂（聚合物、环糊精和水包油乳剂）的溶媒对照，这些赋形剂已知具有姑息作用。当使用不含任何姑息性赋形剂的生理盐水溶媒作为对照时，研究药物仅需显示出优于最小活性对照即可达到试验的主要终点。Lifitegrast 5%基于与其生理盐水溶媒的比较获得美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）批准。本研究评估了lifitegrast 5%与含有姑息性赋形剂的研究药物溶媒相比的疗效和安全性结局。
方法：一项为期42天的随机、双盲、多中心1/2a期研究的第2阶段，在DED患者中双侧每日两次给予研究药物、其含环糊精的溶媒和lifitegrast 5%。本事后分析比较了lifitegrast组与其中一个含环糊精溶媒组。采用混合模型重复测量分析评估第42天疗效变量较基线的变化。
结果：lifitegrast组（N=50）与含环糊精溶媒组（N=49）在症状和体征改善方面无显著差异。视觉模拟量表症状评分、眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）评分、Schirmer评分、角膜和结膜染色评分以及泪膜破裂时间（tear break-up time, TBUT）较基线的变化在两组间相当（所有P值>0.05）。治疗相关不良事件在lifitegrast组更常见。
结论：本研究未发现lifitegrast 5%优于含环糊精溶媒的证据。在注册研究中使用生理盐水溶媒作为对照为批准设置了一个较低的标准，使得判断药物是否比现有人工泪液提供更多益处变得困难。为提供额外治疗益处的证据，非DED治疗药物的对照应包含类似于人工泪液中的姑息性赋形剂。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT04030962。
干眼症（DED）临床试验中，研究药物通常与不含活性成分的溶媒对照进行比较。许多溶媒配方含有聚合物、环糊精和水包油乳剂等赋形剂，这些赋形剂具有姑息作用，可缓解眼表不适。当采用不含任何姑息性赋形剂的生理盐水溶媒作为对照时，研究药物仅需显示出优于最低活性对照即可达到试验主要终点，这为监管批准设置了较低的门槛。Lifitegrast 5%正是基于与其生理盐水溶媒的比较获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。该论文发表于《Ophthalmology and Therapy》。本研究旨在评估当对照品含有姑息性赋形剂（环糊精）时，lifitegrast 5%的疗效和安全性结局是否受到影响，并探讨其对未来DED临床试验设计和监管标准的意义。
### 方法（Methods）
研究人员对一项多中心、溶媒对照、双盲、随机1/2a期临床试验（ClinicalTrials.gov标识号：NCT04030962）进行了事后分析。该试验在美国11个研究中心开展，第2阶段纳入符合严格入排标准的DED患者，随机分配接受两种研究药物之一、其对应溶媒之一或lifitegrast 5%，双侧每日两次给药，持续42天。本研究选取其中的lifitegrast 5%组与AGN-242428研究药物的含环糊精溶媒组进行比较。该溶媒含羟丙基β-环糊精，pH为5.0，在两种研究药物溶媒中耐受性最差，用于比较可提供保守估计。分析采用混合模型重复测量方法评估患者第42天各疗效变量较基线的变化，并记录治疗相关不良事件（TEAEs）。两个治疗组分别有50名和49名患者纳入分析，基线人口学和临床特征均衡。
### 结果（Results）
在症状和体征改善方面，lifitegrast 5%组与含环糊精溶媒组之间未观察到显著差异。视觉模拟量表（VAS）评估的眼干、砂砾感症状评分、OSDI总分、Schirmer评分、角膜荧光素染色和结膜丽丝胺绿染色总分以及TBUT的变化在两组间均无统计学显著性（所有P值>0.05）。值得注意的是，lifitegrast组的视物模糊评分较基线增加（+1.3），而溶媒组下降（-6.0），最小二乘均数差值为-7.9（95%置信区间-15.5至0.7，P=0.074），倾向于溶媒组。OSDI总分下降幅度在溶媒组为11.9分，lifitegrast组为8.1分，差异不显著（P=0.208）。安全性方面，lifitegrast组有21名患者（42%）报告了36起治疗相关TEAEs，溶媒组有16名患者（32.7%）报告了17起。lifitegrast组有7名患者（14%）报告视物模糊，8名患者（16%）报告味觉障碍/余味，而溶媒组无此类事件。
### 讨论（Discussion）
当对照溶媒含有姑息性赋形剂时，lifitegrast 5%的治疗优势被明显掩盖。FDA和欧洲药品管理局（EMA）通常要求DED眼药水制剂进行优效性试验，将药物与其溶媒比较，以区分活性成分和溶媒的效应。然而，对于以不含姑息性赋形剂的生理盐水溶媒配制的产品，这种比较为审批设置了一个较低的标准。使用含有姑息性赋形剂的对照会使研究药物更难证明优效性，例如Restasis?（环孢素眼用乳剂）因其溶媒（蓖麻油水包油乳剂）在注册试验中表现出显著疗效，导致审批延迟，且该溶媒后来被作为独立人工泪液产品上市。其他获批的DED药物如Tryptyr?和Vevye?则是在证明优于其含姑息性赋形剂的溶媒后获得批准。人工泪液含有润肤剂和润滑剂，能稳定泪膜、延长眼表停留时间，而生理盐水溶媒缺乏这些特性，缓解作用短暂。TFOS DEWS II和DEWS III报告推荐使用人工泪液而非生理盐水作为DED的一线治疗。因此，当药物仅与无姑息性赋形剂的生理盐水溶媒比较达到终点时，应在标签和推广材料中告知处方医生和消费者这一局限性。本研究也存在一些局限性，包括事后设计、样本量较小、缺乏生理盐水溶媒对照等，但结果具有方向性。
### 结论（Conclusions）
评估lifitegrast 5%的临床试验通常使用其溶媒作为对照，而非治疗活性对照。Lifitegrast 5%在证明统计学上优于不含姑息性赋形剂的生理盐水溶媒后获得FDA批准。然而，在本小型研究中，lifitegrast 5%与含环糊精溶媒在症状和体征改善方面没有分离。FDA允许在DED注册研究中使用不含姑息性赋形剂的生理盐水溶媒作为对照，但这为药物批准设置了相对较低的门槛。因此，眼科护理专业人员和患者可能难以评估产品是否比现有的人工泪液提供真正的益处。研究人员建议，注册研究中的对照品至少应包含类似于市售人工泪液中的姑息性赋形剂。或者，使用既定治疗作为对照可能提高审批标准，并提供更可靠的证据证明研究中的DED产品安全有效。
