摘要
引言
虽然儿童近视控制干预措施的相对疗效已被探索，但治疗期间疗效与治疗后反弹之间的权衡仍不明确。本研究采用贝叶斯网络荟萃分析（NMA），评估低剂量阿托品（LDA，<0.1%）与其他干预措施在儿童近视中的相对疗效及效应持久性。
方法
通过系统评价检索了针对儿童近视干预措施疗效与安全性的随机对照试验（RCT）。结局指标包括治疗1年或2年后等效球镜屈光度（SER）及眼轴长度（AL）相对基线的变化，以及停药后12个月的变化。研究采用分层贝叶斯NMA，并纳入剂量-反应排序约束模型，以提高估计精度和决策可解释性。通过网络meta回归（NMR）探索异质性。
结果
系统评价共纳入117项RCT，评估24种主动干预措施。22项RCT及1个研究组因结局缺失或违反传递性假设被排除于定量综合之外。浓度≥0.01%的LDA在2年内以剂量依赖性方式显著减缓近视进展（相较于非活性对照），且与光学干预相比显示出数值上更大但统计上不显著的效果。中高剂量阿托品及重复低强度红光（RLRL），单独或联合角膜塑形镜（ORTHOK），显示出更强的短期疗效；然而在停药后12个月，这些干预措施与超过未治疗对照进展程度的临床显著反弹相关。相比之下，LDA未出现临床显著反弹。0.01%阿托品联合ORTHOK在2年内的疗效优于LDA单药治疗，但缺乏治疗后反弹数据。NMR提示基线SER、基线进展速度、地理区域及种族为效应修饰因素，但显著性处于临界水平。
结论
上述发现描述了儿童近视治疗方案的相对疗效及反弹特征。在现有证据范围内，0.01%至0.05%浓度的阿托品在治疗期间表现出持续的获益，且停药后反弹最小。
近视是全球视力损害的主要原因之一。儿童及青少年期的进展会增加不可逆并发症的终生风险，包括黄斑变性、视网膜脱离、白内障和青光眼。预测显示，到2050年，全球高达50%的人口可能患有近视，10%为高度近视，其中青少年近视是主要贡献因素。
角膜塑形镜（ORTHOK）或多焦点接触镜可有效减缓儿童眼生长过程中的眼轴伸长速率，但依从性具有挑战性。高剂量阿托品（HDA，≥0.5%）有效，但伴随副作用及停药后加速进展（即反弹效应）。低剂量阿托品（LDA，<0.1%）可在副作用最小的情况下减缓进展，从而提高依从性。
既往网络荟萃分析（NMA）聚焦于积极治疗期间的疗效，忽略了疗效与停药后反弹之间的权衡。证据网络连接稀疏，大多数干预措施仅与对照比较，导致参数不确定性。研究设计和人群特征的异质性未被定量探索。这些局限性使临床决策复杂化，尤其是在最佳阿托品剂量选择方面。
为弥补上述空白，研究人员开展了一项系统评价和贝叶斯NMA，比较LDA与其他药理学、光学及光基干预措施在儿童近视积极治疗期间及停药后12个月内的疗效。采用分层剂量-反应模型评估阿托品浓度与长期结局（包括反弹）之间的关系，并在网络meta回归（NMR）中探索异质性影响。
系统评价遵循PRISMA指南开展，以识别儿童近视的随机对照试验（RCT）。于2024年6月24日检索Embase
?、MEDLINE
?及Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL
?）。检索于2024年9月13日更新，并辅以手工检索。采用PICOS框架定义纳入标准。符合条件的RCT纳入年龄<18岁、基线等效球镜屈光度（SER）
结局可用性及传递性假设评估
未报告治疗1年或2年后CFB SER或AL数据的研究无法纳入定量综合，保留用于安全性叙述综合。通过比较研究设计、干预措施、结局定义与测量、纳入标准以及潜在效应修饰变量（年龄、性别、种族、入组地区、基线SER及基线近视进展）的基线分布，定性评估传递性假设。设计、人群或干预差异足以导致非传递性的试验在分析前被排除。高偏倚风险研究在敏感性分析中排除，以评估基础案例的稳健性。
统计分析
针对治疗1年和2年的CFB SER和AL，以及停药后12个月SER和AL的变化（反弹效应），构建证据网络，将阿托品分为LDA（<0.1%）、中剂量阿托品（MDA）（≥0.1%至<0.5%）和HDA（≥0.5%）。反弹效应定义为停药后12个月内近视进展加速（相较于未治疗对照），以停药后12个月SER（D）或AL（mm）变化的中位差异评估。拟合固定效应和随机效应贝叶斯NMA，采用正态似然和恒等连接。鉴于纳入研究存在临床和方法学异质性，随机效应模型被认为在临床上更合理。使用偏差信息准则（DIC）和后验平均残差偏差评估模型拟合。通过比较无关平均效应（UME）模型与一致性模型的DIC及偏差-偏差图评估一致性。在分层NMA模型中采用剂量-反应约束评估阿托品浓度-疗效关系，探索多种参数化剂量-效应函数形式，并拟合非参数单调剂量-反应关系。在共享效应修饰假设下拟合单变量固定和随机效应NMR模型，考察潜在效应修饰因素对第1年SER和AL的影响。
等效性标准
根据2018年FDA器械与放射健康中心-眼科学研讨会共识，定义最小临床重要差异（MCID）为治疗3年期间CFB SER组间差异>0.75 D，对应CFB AL>0.30 mm。假设进展速率恒定，定义更早时间点的阈值（治疗1年和2年CFB SER分别为0.25 D和0.50 D，CFB AL分别为0.10 mm和0.20 mm）。类似地，停药后12个月组间差异>0.25 D或>0.10 mm被认为提示临床显著反弹效应。
统计实施
所有分析使用R（版本4.4.1）及RStudio界面进行。结果以具有95%可信区间（CrI）的后验相对效应呈现。基于累积排序曲线下面积（SUCRA）进行治疗排序，SUCRA值越高表示治疗效果越好。
网络荟萃分析结果的置信度
使用CINeMA框架评估四项结局（第1年CFB SER和AL，以及SER和AL的治疗后反弹）标准NMA结果的可信度。
发表偏倚评估
为四个主要结局创建比较校正漏斗图以可视化小研究效应。通过漏斗图对称性的目视检查及Egger线性回归评估发表偏倚。
方案与注册
系统评价方法和统计分析计划已在开放科学框架上注册。
结果
系统评价
电子数据库检索共识别5004篇参考文献。去重后，3159条记录进入标题和摘要筛选。根据纳入标准排除2337条记录，其余822篇进行全文评估。系统评价最终纳入117项RCT，评估24种近视控制干预措施，包括药理学、光学、光基及联合治疗。大多数试验在东亚和东南亚开展（78项研究，68%），其次为北美（16项试验，14%）。74项RCT（63%）将一种或多种干预措施与非活性对照比较，43项试验（37%）涉及主动对照。8项RCT在所有五个RoB2领域被评为低偏倚风险。
结局可用性及传递性假设评估
在117项RCT中，22项试验及1个研究组因结局缺失或违反传递性假设被排除于定量综合之外。具体而言，10项RCT因未报告第1年或第2年CFB SER或AL而无法纳入NMA。2项RCT因结局报告不一致被排除。APP试验中1个在6个月时进行剂量切换的研究组因缺乏连续治疗1年后的结局被排除。3项RCT因其干预措施与同类其他干预措施不同，或使用未随机化且无强制执行或依从性监测的同步近视控制干预而被排除。其余7项RCT因纳入临床特征不同的近视儿童亚群而被判定可能违反传递性假设。每项排除决定均由两名临床专家验证。
其余95项RCT的干预措施按作用机制分组，同一光学干预措施的不同设计归入单一节点。在对照组中，大多数研究第1年平均CFB SER范围为?0.40 D至?1.00 D。3项RCT报告年进展为?1.19 D至?2.0 D，另3项报告进展明显较慢（?0.25 D至?0.38 D）。这些变异在不同地理区域（亚洲和西方）均有观察到，且超过MCID 0.25 D/年，提示试验间观察到的和/或未观察到的效应修饰因素分布存在显著不平衡。由于不良事件（AE）报告不一致，无法进行安全性结局的定量综合。
网络荟萃分析
随机效应模型普遍表现出比固定效应模型更好的统计拟合，除反弹效应分析外，所有结局的DIC值均较低。结合所观察到的临床和方法学异质性，支持选择随机效应模型以解释研究间治疗效应的变异。
等效球镜屈光度相对基线的变化
第1年CFB SER网络包含69项RCT，评估16种主动干预措施。第2年，37项RCT和10种主动干预措施纳入网络。网络大多呈星形，以非活性对照为锚点，主动干预措施之间的直接证据有限。
在第1年和第2年，LDA在统计学和临床上均比非活性对照更有效（第1年后验中位差异0.29 D，95% CrI 0.21–0.37；第2年0.38 D，95% CrI 0.23–0.52），也优于欠矫正单光眼镜（UCSVL）（第1年0.39 D，95% CrI 0.16–0.62；第2年0.46 D，95% CrI 0.04–0.90）。与光学对照（MFSCL、正球差软性接触镜[PSASCL]、硬性透气性接触镜[RGP]和多焦点框架镜[MFSL]）相比，相对效应数值上有利于LDA但未达统计学显著性，后验中位差异范围在第1年为0.04 D（vs MFSL）至0.18 D（vs RGP），第2年为0.05 D（vs MFSL）至0.18 D（vs RGP），所有95% CrI均包含零。
1年后，仅HDA、LDA+ORTHOK和重复低强度红光（RLRL）在统计学上优于LDA[中位数（95% CrI）：?0.51 D（?0.68，?0.35）；?0.35 D（?0.61，?0.10）；?0.55 D（?0.71，?0.38）]。基于SUCRA值，HDA在第1年和第2年均为排名最高的治疗[后验秩次（SD）分别为1.84（0.72）和1.37（0.62）]。
为评估浓度特异性相对效应，按浓度拆分阿托品节点，在第1年形成包含23种主动干预措施加对照的网络。剂量特异性证据稀疏导致实质性不确定性。为此实施分层剂量-反应模型。Emax和非参数剂量-反应模型显示出更优拟合，但Emax模型强制相对于对照的正效应，与极低阿托品浓度（0.0025%和0.005%）的观察试验数据不一致。因此选择非参数模型进行所有结局的推断。在第1年，涉及0.025%阿托品（代表LDA浓度中位数）的多项治疗对比估计值的95% CrI排除了零值，而标准NMA中相应比较仍不确定。具体而言，0.025%阿托品在控制SER恶化方面不如0.5%、0.1%和0.05%阿托品制剂[后验中位差异（95% CrI）：?0.32 D（?0.53，?0.13）；?0.19 D（?0.39，?0.06）；?0.11 D（?0.26，?0.02）]，但优于0.01%阿托品[0.1 D（0.02，0.22）]。在治疗排序中，0.025%阿托品在24种干预措施中排名第10，而0.01%阿托品排名第16，相对治疗效应模式与第1年和第2年的浓度依赖性反应一致。与标准NMA一致，HDA（具体为0.5%和1%浓度）、RLRL和LDA+ORTHOK是第1年最有效的治疗。0.5%和1%浓度及RLRL也显著优于0.05%阿托品。所有阿托品浓度的治疗效应在第2年持续或增加，而RLRL和LDA+ORTHOK在SER上超过第1年的效应持久性仍未知。
眼轴长度相对基线的变化
第1年CFB AL标准NMA纳入80项RCT，评估17种主动干预措施加对照。第2年网络缩减至42项RCT和12种主动干预措施加对照。
在2年内，LDA在统计学和临床上均优于非活性对照和UCSVL[第1年中位差异（95% CrI）：?0.12 mm（?0.15，?0.08）和?0.12 mm（?0.22，?0.01）]，但在减缓眼轴伸长方面与MFSCL等效[第1年0.00 mm（?0.05，0.05）]。第1年，RLRL（单独或联合ORTHOK）、LDA+ORTHOK、MDA和HDA显著优于LDA，中位差异范围从0.14 mm（vs MDA）到0.33 mm（vs RLRL+ORTHOK）；该优势在第2年对LDA+ORTHOK和HDA持续存在[后验中位差异（95% CrI）：0.23 mm（0.08，0.39）和0.19 mm（0.07，0.31）]。
剂量特异性AL网络包含SER网络中不存在的1项RLRL+ORTHOK RCT。浓度≥0.01%的阿托品比对照更有效，第2年相对效应略大。极低浓度0.0025%和0.005%在治疗1年后与对照相比无获益[?0.05 mm（?0.11，0.05）和0.03 mm（?0.07，0.17）]，而0.025%在第1年和第2年均显著优于对照[?0.14 mm（?0.19，?0.09）；?0.18 mm（?0.26，?0.11）]。与标准NMA一致，RLRL（单独或联合ORTHOK）排名最高；然而，没有证据表明其疗效超过第1年。光学干预措施（周边正焦框架镜[PPSL]、MFSCL、ORTHOK镜片和LDA+ORTHOK以及浓度≥0.01%的阿托品）在治疗第2年保持了对对照的疗效。
反弹效应
反弹定义为停药后12个月内近视进展加速（相较于未治疗对照）。证据仅包含8项RCT，评估HDA、MDA、LDA、MFSCL、RLRL和对照，呈星形网络。仅LDA（5项试验）和HDA（2项试验）在超过1项RCT中评估了反弹。
LDA停药后，SER和AL的进展在统计学和临床上均与对照无差异，表明SER或AL均无反弹[?0.10 D（?0.35，0.14）；0.06 mm（?0.01，0.11）]。MFSCL同样无反弹[SER和AL分别为0.09 D（?0.53，0.64）；0.01 mm（?0.11，0.13）]，而RLRL在AL方面显示出临床和统计学显著反弹[0.14 mm（0.02，0.26）]。HDA停药与SER显著加速恶化相关[?0.71 D（?1.13，?0.31）]，而MDA和HDA停药均导致眼轴伸长显著大于对照[分别为0.19 mm（0.06，0.29）和0.20 mm（0.09，0.28）]，证实了反弹效应。在排序分析中，LDA最接近对照和MFSCL，而MDA和HDA排名最低（反弹最大）；RLRL排名居中且不确定性较大。
剂量-反应约束NMA显示SER和AL存在明确的剂量依赖性反弹模式：停药浓度≥0.1%的阿托品与停药后进展显著快于较低浓度（<0.1%）相关，超过0.25 D/年（SER）和0.1 mm/年（AL）的阈值。0.05%阿托品的反弹（?0.20 D/年；0.09 mm/年）接近这些阈值，而0.025%仍远低于（?0.09 D/年；0.06 mm/年），0.01%无数值反弹。剂量-反应模型还纠正了标准NMA中0.05%阿托品作为异常值出现的不合理模式。
不一致性评估
对于存在闭合环的网络（第1年CFB SER和AL），通过比较随机效应UME和一致性随机效应NMA模型评估全局不一致性。两个结局的一致性模型DIC均略低，差异<3点。残差偏差在各模型间相似，无证据表明存在不一致性。星形网络（第2年CFB SER或AL及反弹效应）因无闭合环而无法评估不一致性。
敏感性分析：排除高偏倚风险试验
为评估主要结果的稳健性，对第1年CFB SER和CFB AL以及SER和AL反弹效应进行了排除高偏倚风险RCT的敏感性分析。排除18项高偏倚风险RCT后，第1年CFB SER网络丢失了ORTHOK、LDA+ORTHOK和哌仑西平（PIR）节点。其余治疗对比的结果与基础案例相当。HDA仍为排名最高的治疗，紧随其后的是RLRL和MDA。从第1年CFB AL网络移除23项RCT消除了PIR节点。结果与基础案例一致：RLRL单独或联合ORTHOK仍为排名最高的干预措施。反弹效应网络的敏感性分析不再包含RLRL；然而，鉴于其星形结构，移除RLRL不影响其余治疗对比的估计。
发表偏倚
第1年疗效结局的比较校正漏斗图显示研究围绕比较特异性汇总效应的零线对称分布。Egger回归检验对CFB AL的p值为0.58，对CFB SER的p值为0.99，未提供网络中任一结局存在小研究效应的统计学证据。对AL（p=0.17）和SER（p=0.59）的反弹分析应用了相同检验；然而，反弹证据每项结局仅包含8项RCT，Egger回归功效不足，这些结果不应被解释为反弹结局不存在小研究效应的有力证据。
网络荟萃分析结果的置信度
第1年CFB SER网络估计的置信度主要为低或极低：仅4个对比（对照vs HDA，来自4项RCT；对照vs LDA，来自19项RCT；对照vs RLRL，来自5项RCT，以及LDA vs RLRL比较，1项RCT）达到中等置信度。降级由研究内偏倚、不精确性和异质性驱动，尤其是涉及ORTHOK的对比。反弹效应SER网络的稀疏、连接不良及RLRL对比的高研究内偏倚风险导致大多数对比置信度极低。对照vs HDA和HDA vs LDA具有中等置信度。第1年CFB AL估计的置信度较高，反映了更大的证据基础和光学生物测量的更高精度。对于AL反弹效应，阿托品与对照或彼此之间的对比达到中等置信度。
网络Meta回归
对于第1年CFB SER，随机效应NMR模型提供了最佳统计拟合。基线SER和基线风险显著修饰治疗效应。绝对基线SER每增加一个单位（提示近视更严重）或基线风险每增加一个单位（提示自然进展更慢），与SER相对治疗效应降低相关（第1年分别为?0.03 D和?0.31 D），表明基线近视严重程度较低的儿童疗效更大。种族（东亚参与者百分比）和地理区域（分类变量，以亚洲为参照）在随机效应模型中不显著：与亚洲相比，西方地理区域与CFB SER治疗效应临界性降低相关（?0.03 D），与种族共线性一致。尽管与治疗效应存在显著交互作用，纳入基线SER或基线风险并未降低第1年CFB SER随机效应模型的异质性。
对于第1年CFB AL，随机效应NMA优于纳入地理区域、基线SER或基线风险的NMR模型，与种族校正模型表现相似。种族和地理区域与AL治疗效应呈临界相关（分别为?0.04 mm和0.04 mm），但鉴于大型RCT中交互作用不显著，临床合理性不确定。年龄和性别对任一结局均非显著修饰因素。
不良事件的定性综合
与安慰剂相比，阿托品始终与畏光/眩光、视物模糊、眼部刺激、过敏性结膜炎和头痛相关，发生率和严重程度取决于剂量。PIR也报告了轻至中度剂量依赖性AE，主要为乳头/滤泡、调节异常、视物模糊和刺激。佩戴MFSCL或PSASCL的儿童报告轻至中度眼表事件（干眼、瘙痒、乳头状结膜炎、充血），而ORTHOK报告角膜染色、浸润、微囊及偶发角膜炎。虽然光学干预措施通常与轻度、可逆性AE相关，但接触镜尤其是ORTHOK与频率更高、临床相关性更大的AE相关（相较于框架镜或RLRL）。
讨论
在本比较有效性分析中，研究人员评估了药理学、光学和光基儿童近视治疗的治疗疗效及停药后结局。在屈光性和结构性终点方面，0.01%至0.05%浓度的阿托品相比非活性对照减缓了近视进展，并在2年内表现出效应持久性，停药后无临床显著反弹。在具有停药后证据的干预措施中，MFSCL也显示出有利的疗效-反弹特征；然而，该发现基于单一RCT，应谨慎解读。
在标准NMA中，LDA（<0.1%）在SER恶化和眼轴伸长方面表现出相对于对照的临床相关减缓，排序与多焦点接触镜和框架镜设计相似。虽然HDA、MDA、RLRL和LDA+ORTHOK显示出更强的短期疗效，但这些获益被显著反弹（HDA、MDA、RLRL）或长期持久性不确定性（LDA+ORTHOK）所抵消。阿托品浓度依赖性反弹的机制尚不完全清楚，一个合理的解释是高浓度阿托品在参与眼生长调节的视网膜、脉络膜和巩膜组织中产生持续的非选择性毒蕈碱受体阻断，停药时可能引发更大的代偿性反应，而较低浓度可能产生较小的生物扰动，相应地停药后加速更为温和。
由于数据稀疏导致的个体阿托品浓度排序不确定性此前已有报道，并在标准NMA中得到证实。为加强这一由少量试验支持的多种剂量特异性干预措施构成的证据基础的推断，研究人员应用了具有单调排序约束的分层剂量-反应NMA。该方法减少了不确定性，并揭示了阿托品浓度与疗效和反弹之间的梯度关系。较高浓度的阿托品获得更大的治疗中效应，而0.01%至0.05%之间的低浓度在2年内保持临床意义的获益，同时最小化反弹。这些发现支持优先考虑持续疾病修饰而非最大短期效应的治疗策略。
LDA+ORTHOK联合治疗在控制SER和AL方面位列最有效策略前三，疗效接近HDA，与既往NMA一致。然而，解读角膜修饰干预措施的屈光性结局需谨慎，因为ORTHOK诱导的瞬时角膜重塑可能混淆SER测量。对于比较评估，AL对角膜修饰干预措施（如ORTHOK）更具信息性，而对于药理学治疗（如阿托品），效应通过屈光变化和AL均可捕获。ORTHOK还与较高角膜AE发生率和治疗中断相关，在权衡增量疗效获益时应予以考虑。RLRL治疗在第1年疗效排名最高，与既往三项NMA结果一致。然而，RLRL的证据基础仍然有限，大多数试验存在一定偏倚风险，缺乏第2年数据，且停药后出现反弹信号。与阿托品不同，RLRL超过1年的效应持久性未知，这限制了其在长期治疗规划中的作用。
使用NMR探索异质性提示基线SER和基线近视进展可能修饰相对治疗效应，基线进展较慢的儿童获益减少。这些关联处于临界显著性，未实质性降低残余异质性，可能受到共线性和统计功效限制的影响。
