意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者骨脆性评估与管理的临床指南：国际骨质疏松基金会（IOF）立场声明

《Osteoporosis International》：Clinical guidance on evaluation and management of bone fragility in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): an IOF position statement

　　

摘要
意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）是一种常见于老年人的血液系统疾病。MGUS与脆性骨折风险增加相关，其机制涉及个体骨质疏松危险因素、MGUS相关合并症以及MGUS对骨骼的直接效应（如浆细胞衰老）。本国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation，IOF）立场声明旨在评估MGUS与骨折风险之间的潜在关联，以及评估MGUS骨受累的方法。最后，研究人员提出了首部针对MGUS患者的骨骼临床指南，以改善其骨骼健康。
背景：意义未明的单克隆丙种球蛋白病是成人中常见的血液系统疾病，其特征为血液中存在异常单克隆蛋白，但无伴随症状或恶性肿瘤。MGUS对骨骼具有显著影响，并导致成人发生脆性骨折。
方法：本综述收集了与骨脆性相关的数据，包括MGUS患者的流行病学骨折数据、骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）、骨微结构、骨转换标志物及骨组织形态计量学数据。
结果：总体研究结果表明，MGUS患者骨折风险升高，尤其是在存在骨质疏松危险因素或合并症的情况下；同时，由于骨吸收增强，患者BMD降低。针对该病症治疗的研究有限。
结论：基于以上分析，研究人员提出了国际骨质疏松基金会（IOF）关于此类患者骨评估与管理的立场声明。研究人员推荐风险适应性治疗策略，并提出了专门针对MGUS患者的骨临床指南，建议将双膦酸盐作为首选治疗选择。

论文解读：意义未明的单克隆丙种球蛋白病与骨脆性——IOF立场声明解析

一、研究背景与目的

意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）是成人中常见的血液系统疾病，特征为血中存在异常单克隆蛋白而无相关症状或恶性血液病。MGUS在50岁以上成人中患病率超过3%，通常被视为良性病变，但可作为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和Waldenstr?m巨球蛋白血症等严重疾病的前驱状态。MGUS的进展率依亚型而异，轻链型约为每年0.3%，IgM型约为每年1.5%。

既往研究提示，MGUS患者骨折风险增高，其机制涉及个体骨质疏松危险因素、MGUS相关合并症以及MGUS本身的骨效应（如浆细胞衰老）。然而，MGUS是否作为骨折的独立危险因素仍存在争议，且目前尚缺乏针对MGUS患者骨骼评估与管理的系统临床指导。为此，国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation，IOF）骨与癌症工作组发起本项立场声明，旨在评估MGUS与骨折风险的关系、梳理骨受累的评估方法，并提出首部针对MGUS患者的骨骼临床管理指南。

二、技术方法概述

研究人员采用叙述性综述方法，系统检索PubMed数据库（截至2025年9月1日），限定人类研究，检索词组合包括MGUS与骨折、双能X线吸收测定法（DXA）、骨微结构、组织形态计量学、各种抗骨吸收药物及骨转换标志物等。文献筛选由两位研究者完成，提取结果经专家组讨论。由于MGUS骨健康相关文献稀缺，部分研究以MM患者为主要对象而将MGUS作为对照，但凡能提取MGUS组信息者均纳入。最终，专家组在此基础上形成立场声明，并制定临床实用算法。此外，部分关键研究涉及人群队列，如冰岛AGES-Reykjavik研究队列和iStopMM筛查队列，以及SEER-Medicare关联数据库等。

三、研究结果

（一）MGUS患者的骨折流行病学

多项研究证实MGUS患者骨折风险增加。一项横断面研究纳入134例连续患者，发现20例（15%）存在MGUS，4.5%诊断为MM。一项历时24年的注册研究（605例MGUS，逾16000例对照）显示，MGUS组形态学椎体骨折相对危险度（RR）为1.9，髋部骨折RR为1.5，骨质疏松（T值
在骨折发生率方面，一项基于人群的研究（1535例MGUS，15350例对照）显示，多因素调整后骨折相对风险为1.4。Mayo Clinic队列（488例MGUS，随访3901人年）显示，形态学椎体骨折的标准化发病比（SIR）为6.3，髋部骨折SIR为1.6，而远端前臂骨折SIR为0.8。另一项大型病例对照研究（5300例MGUS，逾20000例对照）显示，5年和10年任意骨折风险HR分别为1.7和1.6，其中椎体骨折风险更高（5年HR=2.7，10年HR=2.4）。2018年一项纳入10项研究的荟萃分析（MGUS 7466例，对照52304例）显示，中位随访12.5年，MGUS组骨折发生率高于对照组（RR=1.4），椎体骨折RR达2.50。然而，基于人群的筛查队列研究（AGES-Reykjavik）发现，总体骨折风险未显著增加（HR=1.2），但男性MGUS患者骨折风险增加50%（HR=1.5）。这些研究存在工作偏倚和监测偏倚等局限性。

（二）MGUS患者的骨评估

骨矿物质密度（BMD）：多项研究显示MGUS患者BMD低于对照。法国研究显示低BMD（T值
骨小梁评分（trabecular bone score，TBS）：一项病例对照研究（155例MGUS）显示，MGUS组TBS显著低于对照组（1.31±0.13 vs 1.34±0.12），且更低TBS分布更多。另一项研究显示TBS可识别DXA未发现的额外骨质量信息。

骨材料强度指数（bone material strength index，BMSi）：一项横断面研究（39例MGUS）显示，MGUS患者BMSi显著低于对照，且与DXA值无相关性，提示其可能为独立骨质量指标。

骨微结构（HR-pQCT）：研究显示MGUS患者桡骨皮质体积BMD、皮质厚度和小梁厚度均显著降低，而骨面积增加，可能为部分代偿现象。另有研究显示MGUS患者皮质孔隙度增加17%，计算的表观骨强度较对照低9%。胫骨与桡骨微结构分析显示类似改变，提示负荷并非主要因素。

骨组织形态计量学：1996年研究显示，骨侵蚀面/骨面（ES/BS）随疾病严重程度增加：低危MGUS组4%、高危MGUS组5.6%、惰性MM组11.2%、显性MM组12.2%。52%的不稳定MGUS或进展为MM者存在过度骨吸收，而稳定MGUS仅4%。

骨状态指数（BSIs）：骨转换标志物（BTMs）方面，多数研究显示MGUS与对照间经典的PINP、BALP和β-CTX-I无显著差异，但尿标志物（如uNTX、uDPD）和ICTP在部分研究中升高。MGUS患者可溶性RANKL/OPG比值升高，提示骨吸收调节异常。Ng等研究发现，MGUS患者MIP-1α（CCL3）和DKK-1水平升高，分别促进破骨细胞刺激和抑制成骨细胞活性。血清BTMs预测MGUS向MM进展的证据尚不充分，但部分研究提示CTX/PINP比值可能有一定预测价值。

（三）MGUS骨脆性的管理

现有药物治疗数据有限。Pepe等研究显示，骨质疏松性MGUS患者接受每周阿仑膦酸钠治疗18个月后，腰椎BMD增加6.1%。一项为期1年的II期开放标签研究（54例MGUS，骨量减少或骨质疏松）显示，每6个月静脉注射唑来膦酸4mg，ITT分析中腰椎BMD中位增加15%，全髋增加6%，未报告颌骨坏死或显著肾脏不良事件。双膦酸盐之外，尚无地舒单抗、特立帕肽或罗莫佐单抗在MGUS中的研究数据。两例病例报告和一例回顾性研究提示特立帕肽治疗可能伴随MGUS向MM的转化，因此专家建议在开始特立帕肽或阿巴洛帕肽前筛查MGUS。一项小型振动训练研究未观察到骨密度改善，但 locomotion 功能有所提高。

四、立场声明与结论

专家组提出六项立场声明：1）MGUS患者椎体骨折相对风险约2倍，髋部骨折约1.5倍；2）MGUS浆细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）产生RANKL，增加破骨细胞生成和骨吸收，导致继发性骨质疏松；3）MGUS与其他传统临床危险因素（年龄、合并症）具有叠加效应；4）新诊断的“临床型”MGUS需进行综合骨健康评估，包括骨折风险、合并症、骨转换标志物（至少空腹血清CTX）以及髋部和脊柱DXA；5）可使用FRAX?，将MGUS列为“继发性骨质疏松”的潜在病因；6）抗骨吸收药物在MGUS中数据有限但显示有效，骨合成代谢药物的安全性和有效性尚未确认。

专家组基于现有证据提出功能型算法：对于诊断为“临床型”MGUS的患者（即因其他疾病或事件检查发现副蛋白者），均应进行骨脆性评估。目前证据仅支持推荐唑来膦酸，剂量应遵循骨质疏松治疗指南而非肿瘤学强化方案。

研究人员强调，虽然MGUS相关骨脆性的确切发病机制尚不完全清楚，但涉及增加骨吸收（部分与衰老有关）、皮质孔隙度增加和骨形成相对保留。骨形成维持在MGUS中与骨髓瘤（骨形成受抑）形成显著差异。DXA能有效识别MGUS患者的骨折风险增加，sCTX和sPINP等骨标志物仍具参考价值。未来需开展对照临床试验验证抗骨吸收药物对骨折风险和BMD的疗效，并探讨其对MM转化的影响，同时建议开展纵向研究明确MGUS骨脆性的自然病程。鉴于MGUS对骨脆性的特殊影响，研究作者赞同Drake建议，可将其称为“具有骨骼意义的单克隆丙种球蛋白病”（monoclonal gammopathy of skeletal significance，MGSS），类似于“肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病”（MGRS）和“神经意义的单克隆丙种球蛋白病”（MGNS）的概念。

该立场声明发表于《Osteoporosis International》，为临床医师提供了首个专门针对MGUS患者骨健康评估与管理的系统指导，强调在椎体脆性骨折评估中应重视MGUS及轻链型MGUS的筛查，并通过简单易用的算法促进日常实践中的个体化决策。