《Supportive Care in Cancer》：Age as a moderator of neurocognitive performance in patients with large B-cell lymphoma treated with axicabtagene ciloleucel
编辑推荐：
嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法，包括阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，axi-cel），对老年患者有效。然而，65岁及以上患者在输注后发生更严重神经毒性的风险高于年轻患者，且老年患者
嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法，包括阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，axi-cel），对老年患者有效。然而，65岁及以上患者在输注后发生更严重神经毒性的风险高于年轻患者，且老年患者输注后的认知结局未知。本研究评估了大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者中，65岁及以上者与65岁以下者在axi-cel治疗后第一年客观神经认知表现的变化，并考察影响这些变化的临床因素。研究在axi-cel启动前及输注后30、90和360天进行神经心理学评估。研究人员采用混合效应模型（mixed effects models）分析年龄组在总体认知（如总神经心理表现〔total neuropsychological performance，TNP〕）与特定领域（注意、执行功能、语言能力、即时与延迟记忆、视空间能力）变化上的差异。155例参与者（63%为男性，90%为白人）中，老年组（n=69）输注前存在总体神经认知受损的比例高于年轻组（48%对34%，p<0.05）。但随时间的推移，老年组在部分认知能力（如即时言语记忆与延迟记忆）上恢复更明显（p s<0.01）。结果表明，CAR T细胞疗法对老年患者神经认知表现的不利影响可能小于年轻患者。
论文解读：年龄对大B细胞淋巴瘤患者接受阿基仑赛后神经认知表现的影响
研究背景方面，嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法在老年大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者中疗效明确，ZUMA-1与ZUMA-7等试验显示65岁及以上患者客观缓解率和生存获益较好。但该类患者输注后发生3级及以上神经系统不良事件的比例高于年轻患者，且既往文献多关注神经毒性发生率，较少采用客观神经心理学测验评估年龄对 Axi-cel 治疗后认知轨迹的调节作用。已有研究仅报告年龄与总神经心理表现（total neuropsychological performance，TNP）无显著关联，未分析各认知域随时间的年龄差异及临床危险因素。因此，研究人员拟明确老年与年轻LBCL患者在Axi-cel治疗后第一年神经认知变化是否不同，并探索细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、神经毒性、既往治疗线数、疾病应答等因素的作用。
研究人员合并两项既有纵向研究数据，纳入经Axi-cel治疗的LBCL患者，在基线、输注后30天、90天、360天施测神经认知电池，用混合效应模型检验年龄（<65岁 vs 65+岁）与时间的交互作用，并进一步纳入临床变量做三向交互分析。结论为：老年组输注前认知受损更常见，但年轻组在即时言语记忆与延迟记忆方面术后更易出现缺乏练习效应式的改善停滞甚至缺损；Axi-cel对老年神经认知未必更有害，部分老年亚组甚至显示较大恢复。该研究发表于《Supportive Care in Cancer》，意义在于纠正“老年必更差”的直觉判断，为按年龄分层沟通认知副作用提供依据。
主要关键技术方法上，研究人员采用合并队列设计，样本来源于两项既往纵向研究中诊断为LBCL并接受Axi-cel的成人患者；用韦克斯勒成人阅读测验估计基线智力，其他神经认知测验按年龄常模转为T分数，构成注意、执行功能、语言能力、即时言语记忆、延迟记忆、视空间能力域及TNP；以CARTOX或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）标准评神经毒性，ASTCT共识评CRS；统计采用含时间与二次时间效应的随机效应混合模型，允许不等随访间隔与缺失数据，并用最小二乘均值分解交互作用，所有模型以基线IQ为协变量，敏感性分析调整卡氏体能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）。
研究结果如下。
Change in neurocognitive performance over time：研究人员描述各时间点损伤率，发现老年组基线受损率48%高于年轻组34%（p<0.05）；但输注后组间差异消失。年轻组若基线正常，至360天约50%出现新发损伤；老年组约35%。说明年轻患者术后认知退化并不少见。
Age as a moderator of neurocognitive performance over time：混合模型显示基线老年组各域均较差（p<0.05）；即时言语记忆（p<0.01）与延迟记忆（p<0.01）存在显著年龄×时间交互。组内分析示老年组两记忆域随时间改善（即时 p<0.0001，延迟 p<0.01），年轻组稳定（p=0.10、0.23）。校正KPS后结果仍显著。至360天两组记忆域无统计学差异。
Clinical risk factors for worse neurocognitive performance by age：既往治疗线数与年龄交互影响TNP和语言能力（p=0.03、0.02），4+线老年组改善明显；90天疾病活跃与年龄交互影响视空间能力（p<0.01），未缓解老年组视空间下降更剧。但相应亚组随访样本很小（12个月仅4例/亚组），结论需谨慎。
讨论部分总结：研究人员指出，年轻组记忆域未出现正常练习效应，反映其存在治疗相关认知异常；这与造血干细胞移植（hematopoietic cell transplant，HCT）人群研究一致，但年龄方向相反。多程治疗“多次打击”假说未在老年Axi-cel人群中得到支持。视空间下降在两组均见，未缓解老年组更明显，可能掺杂情绪因素。研究优势为纵向、验证测验、先进缺失数据处理；局限为白人男性为主、商业/试验给药未分层、1/3以上失访。
结论部分翻译：在这项接受Axi-cel治疗的LBCL患者研究中，老年人在输注前比年轻人更常出现神经认知受损，该年龄差异在输注后一年消失。与假设相反，年轻成人特别容易出现输注后即时言语记忆和延迟记忆缺陷。此外，较少的既往治疗线数和输注后疾病活跃等临床变量与老年人的认知功能障碍相关。未来需在更大老年样本中研究CAR T细胞治疗后的认知及其临床因素，并关注年轻患者接受Axi-cel及其他细胞疗法的记忆表现。按年龄理解神经认知效应，可帮助医患权衡疗效与认知副作用。
