《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：From diagnosis to decision-making: the evolving role of biomarkers in acute pancreatitis
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背景：急性胰腺炎（AP）给临床医生带来一个基本挑战：大多数患者通过最低限度干预即可恢复，但相当一部分患者会迅速恶化，出现器官衰竭和危及生命的并发症。早期识别高危患者仍然是AP管理中最重要且尚未解决的问题之一。
目的：本叙述性综述探讨生物标志物如何超越其传统的
背景：急性胰腺炎（AP）给临床医生带来一个基本挑战：大多数患者通过最低限度干预即可恢复，但相当一部分患者会迅速恶化，出现器官衰竭和危及生命的并发症。早期识别高危患者仍然是AP管理中最重要且尚未解决的问题之一。
目的：本叙述性综述探讨生物标志物如何超越其传统的诊断作用，成为AP患者早期风险分层和治疗决策中不可或缺的组成部分。研究人员采用时间依赖、临床整合的视角，以弥合病理生理学见解与床边实践之间的差距。
方法：对PubMed和Embase数据库进行结构化检索，涵盖1998年至2025年的出版物。共筛选约120篇文章，根据相关性、方法学质量和临床适用性选出58篇。
主要发现：传统标志物（C反应蛋白（CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT））仍具有有意义的预后价值，但受制于延迟升高和有限的特异性。早期细胞因子——尤其是白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-15（IL-15）——在最初24小时内提供更优的敏感性。新兴生物标志物，包括生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）和正五聚蛋白-3（pentraxin-3，PTX-3），在入院时可能优于传统评分系统。生物标志物还可为高三酰甘油血症相关AP、需要内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）的胆源性AP以及疑似感染性胰腺坏死的治疗决策提供信息。
结论：将分子生物标志物与临床评分系统进行务实的、时间依赖的整合，是实现AP个体化管理的最现实途径。生物标志物最大的临床价值在于疾病最早且最关键的阶段优化临床判断。
**病理生理基础与生物标志物开发**
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的发病始于胰蛋白酶原在胰腺腺泡细胞内的过早激活，导致腺体自身消化和局部组织损伤。活化的胰蛋白酶进一步裂解其他酶原，组织破坏释放胰腺酶、细胞碎片和炎症介质进入体循环。部分患者炎症反应局限而呈自限性，另一些则进展为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）等促炎细胞因子驱动，导致内皮功能障碍、血管通透性增加和远隔器官损伤。中性粒细胞活化通过弹性蛋白酶和活性氧放大组织损伤。全身炎症反应程度与胰腺坏死程度并不一致，这解释了为何血清酶水平难以预测疾病轨迹。此外，微循环障碍、内皮缺血、代谢紊乱以及脂肪组织来源的脂肪因子和游离脂肪酸介导的脂毒性在肥胖或高三酰甘油血症患者中尤为重要。上述多通路机制说明单一生物标志物难以完全反映AP复杂性，需要多维、时间敏感的解读策略。
**生物标志物在临床背景中的应用**
**诊断性生物标志物**
血清淀粉酶和脂肪酶仍是AP初始诊断的核心。在适当临床背景下，超过正常上限（upper limit of normal，ULN）3倍提示AP。脂肪酶优于淀粉酶，因其对胰腺病理有更高特异性且半衰期更长，可延长迟发患者的诊断窗口。但脂肪酶在肾衰竭、肠缺血和巨淀粉酶血症中也可升高，单独酶学升高不足以确诊。2012年修订版亚特兰大分类要求满足以下三项标准中至少两项：特征性腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶大于正常上限3倍、影像学特征性发现。淀粉酶可因多种非胰腺疾病升高，且常在24至48小时内恢复正常，可能导致迟诊患者假阴性。尿液胰蛋白酶原-2试纸可提供快速床旁检测，敏感性超过80%。一旦确诊，连续监测酶学对后续决策价值有限，不应常规重复。
**预后与严重程度生物标志物**
C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是使用最广泛的严重程度标志物。起病后48小时超过150 mg/L为识别重症的临床意义阈值，敏感性约80%，特异性约76%，受试者工作特征曲线下面积约0.79。部分中心采用>100 mg/L的较低阈值以提高早期敏感性。CRP几乎在一切临床环境中易得且廉价，但其升高动力学延迟，常需48至72小时才具诊断意义，在早期分诊窗口内价值受限。降钙素原（procalcitonin，PCT）在脓毒症或显著组织损伤后6至12小时内开始上升，峰值早于CRP，尤其有助于识别感染性胰腺坏死和指导抗生素管理。入院时PCT>1.8 ng/mL在多项队列研究中显示预后意义。细胞因子中，IL-6在起病最初数小时内升高，对24小时内重症AP具有高敏感性。白细胞介素-15（IL-15）与器官衰竭和死亡的相关性更强，反映自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞在全身反应放大阶段的激活。不同细胞因子的生物学作用差异提示它们不可互换，应结合疾病时机和临床表现解读。新型生物标志物中，生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）——一种由细胞应激诱导的转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员——以及正五聚蛋白-3（pentraxin-3，PTX-3）——一种比CRP具有更特异炎症谱的急性期蛋白——在入院时的预测准确性常优于传统标志物和临床评分系统。主要障碍包括检测标准化不足、多数医院实验室可及性有限，以及缺乏大型多中心前瞻性验证。
**治疗与预测性生物标志物**
在高三酰甘油血症相关AP（hypertriglyceridemia-associated AP，HTG-AP）中，血清甘油三酯水平既是病因标志物也是治疗靶点。来自多中心前瞻性队列的二次分析提示，甘油三酯降低速度与器官衰竭和感染性坏死发生率相关，但该观察性结果需谨慎解读。胰岛素输注、饮食限制和重症患者血浆置换等降脂策略需通过连续甘油三酯监测指导。血浆置换阈值存在争议，不同指南采用>1000 mg/dL或>2000 mg/dL，并可能结合器官衰竭证据。降钙素原在疑似感染性胰腺坏死的抗生素管理中处于关键位置。当前国际指南不推荐预防性抗生素，PCT指导的抗生素启动——即在临床恶化背景下仅对PCT超过预设阈值的患者使用抗生素——提供了合理、循证的方法。在急性胆源性胰腺炎中，肝功能检查和胆红素趋势可反映持续胆道梗阻的可能性，并指导内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）的时机；合并胆管炎的患者行有效胆道减压与改善临床结局相关。
**关键生物标志物总结：时机与临床效用**
生物标志物效用的时间维度至关重要：早期标志物在初始分诊窗内价值最大，而确立的严重程度标志物和评分系统在24至72小时评估阶段贡献最大。传统标志物、早期细胞因子和新型血浆蛋白分别对应疾病进展的不同病理生理阶段，临床医生应依据病程时段选择最合适的标志物。
**生物标志物与临床评分系统的比较**
临床评分系统历来是AP风险分层的支柱。Ranson标准基于入院和48小时收集的11项临床及实验室参数；急性生理与慢性健康评估-II（APACHE-II）提供连续、可复制的整体评估，适用于重症监护环境；床旁急性胰腺炎严重程度评分（bedside index for severity in acute pancreatitis，BISAP）基于五项易得参数，在24小时内具有合理预测准确性。CT严重程度指数（Balthazar评分）评估坏死和胰周改变的形态学特征；无害性急性胰腺炎评分（harmless acute pancreatitis score，HAPS）可在入院时快速识别极可能呈良性病程者；序贯器官衰竭评估（SOFA）评分量化重症患者的器官功能障碍。这些工具与血清生物标志物共同构成整合的多维评估框架，而非相互竞争。然而，所有既定评分系统均存在一个根本局限：它们在疾病演变24至48小时后最可靠，而此时最关键的管理决策可能已经做出。相比之下，血清生物标志物——尤其是早期细胞因子和新型血浆蛋白——提供反映实时病理生理过程的信息。例如，IL-6在最初12小时内对重症AP的敏感性显著高于任何经验证的评分系统。最务实且循证支持的方法是将两者结合：早期生物标志物指导初始风险分层和即刻管理决策，评分系统在后期时间点提供结构性再评估。现有证据不支持放弃临床评分系统而单独使用生物标志物。
**生物标志物使用的实用建议**
**就诊时（0-6小时）**：测量血清淀粉酶和脂肪酶以确诊；同时获取血尿素氮（BUN）、血细胞比容、降钙素原和IL-6（如可及）进行早期风险分层。对于已知或疑似高三酰甘油血症者，紧急测定空腹甘油三酯，超过1000 mg/dL提示更凶险的病程并需立即干预。
**早期分诊阶段（6-24小时）**：BUN持续上升、血细胞比容>44%以及降钙素原>1.8 ng/mL应促使升级至高依赖或重症监护监测。若IL-6检测可及，早期升高应降低高依赖/重症监护入院阈值。24小时内完成BISAP评分。液体复苏应根据临床反应调整，生物标志物趋势作为补充指导。
**确立阶段（24-72小时）**：48小时CRP提供经验证的严重程度分层；24至48小时内完成APACHE-II评分。GDF-15和PTX-3检测如可及可补充传统标志物，并识别需要更密切监测的高并发症风险患者。在临床和影像学怀疑感染性胰腺坏死的患者中，应采用降钙素原指导抗生素启动决策。
**治疗监测（持续）**：连续甘油三酯测量指导HTG-AP降脂治疗的强度和持续时间；肝胆生物标志物（丙氨酸氨基转移酶、胆红素）监测胆源性AP持续胆道梗阻，指导ERCP时机；SIRS缓解、生物标志物正常化和临床改善共同指导降级护理。
**局限性与未来方向**
先进生物标志物在AP中的常规应用受多种因素限制。第一，检测标准化在不同机构间不一致，难以直接比较研究间的阈值。第二，GDF-15、PTX-3和IL-6等新型标志物在许多资源受限环境中可及性有限。第三，多数预后标志物研究为单中心、样本量较小，限制亚组分析的统计效力并降低定值阈值的可信度。第四，发表偏倚可能高估新型标志物的敏感性和曲线下面积，荟萃分析中的合并估计可能较单项研究更保守。第五，研究期间严重程度定义缺乏标准化——尤其是2012年修订版亚特兰大分类标准修订前后——造成研究间异质性。最关键的知识缺口是缺乏前瞻性多中心随机对照试验来评估生物标志物指导的管理方案能否改善患者结局，而非仅改善风险预测。未来研究重点应放在：大型多样化人群中前瞻性验证新型生物标志物组合；开发并试验评估生物标志物指导的管理流程；探索可床旁提供实时细胞因子检测的即时检测平台；以及将蛋白质组学和代谢组学等多组学数据与传统生物标志物面板整合，构建更全面和个体化的风险预测模型。
**结论**
过去二十年间，生物标志物在AP中的作用发生了实质演变。血清标志物从临床诊断的辅助工具，扩展至预测疾病严重程度、指导治疗决策和识别需早期升级护理患者的核心要素。传统标志物CRP和降钙素原在其各自时间窗内仍具重要临床价值，GDF-15和PTX-3等新兴候选标志物则有望提供更早、更准确的风险区分。AP管理的未来不太可能依赖于发现单一“理想”生物标志物，而是将分子标志物与既定临床评分系统和动态床旁评估进行务实、时间依赖的整合。生物标志物最大的价值可能不在于替代临床判断，而在于优化临床判断，尤其是在疾病最初且最关键的时段。
