《Clinical and Translational Oncology》：Pharmacogenomic diversity in Amazonian Indigenous populations: implications for Berlin–Frankfurt–Münster acute lymphoblastic leukemia therapy
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目的：本研究旨在表征亚马逊原住民个体中与柏林-法兰克福-明斯特（Berlin–Frankfurt–Münster, BFM）方案所用药物代谢和转运相关基因的药物基因组学变异，并将等位基因频率与主要大陆人群进行比较。
方法/患者：研究人员分析了此前从来自12个亚
目的：本研究旨在表征亚马逊原住民个体中与柏林-法兰克福-明斯特（Berlin–Frankfurt–Münster, BFM）方案所用药物代谢和转运相关基因的药物基因组学变异，并将等位基因频率与主要大陆人群进行比较。
方法/患者：研究人员分析了此前从来自12个亚马逊族群的64名健康原住民个体中产生的全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）数据。共选择120个与BFM方案所用药物相关的基因。使用生物信息学质量控制标准对变异进行注释和筛选，并将等位基因频率与1000基因组计划中的非洲（African, AFR）、混血美洲（Admixed American, AMR）、东亚（East Asian, EAS）、欧洲（European, EUR）和南亚（South Asian, SAS）人群进行比较。研究人员采用多维标度（multidimensional scaling, MDS）评估群体水平的遗传相似性。
结果：质量控制后，共鉴定出648个变异。在原住民研究人群中发现28个独有变异，包括4个预测为中度影响的非同义编码变异。在ADA rs11555566、CBR3 rs881711和CYP2B6 rs3745274位点观察到显著的等位基因频率差异；rs881711和rs3745274与所有五个参考人群均存在差异。多维标度显示一个独特的原住民药物基因组学谱，与混血美洲人群更为相似。
结论：亚马逊原住民群体在与BFM方案相关基因中表现出显著的药物基因组学多样性。这些发现确定了候选变异用于功能和临床验证，并强调了将代表性不足人群纳入药物基因组学研究的重要性。
论文解读：亚马逊原住民药物基因组学多样性对急性淋巴细胞白血病治疗的意义
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是全球重要的健康负担，尤其在儿童和青少年中。2021年全球疾病负担研究估计，0-19岁人群中ALL新发病例为53,485例，死亡23,991例。尽管风险分层和治疗方案的进步显著改善了生存率，但治疗相关毒性及个体间疗效差异仍是重要的临床挑战。柏林-法兰克福-明斯特（Berlin–Frankfurt–Münster, BFM）方案是ALL治疗的常用方案，在巴西儿科血液肿瘤中心被广泛采用。该方案联合多种化疗药物，包括皮质类固醇、蒽环类药物、长春新碱、甲氨蝶呤、门冬酰胺酶、硫嘌呤和环磷酰胺，其疗效和毒性受临床、环境和遗传因素影响。药物代谢、转运和应答相关基因的遗传变异可导致治疗结局的个体差异。然而，药物基因组学研究历史上集中于欧洲裔人群，限制了对不同祖先背景人群的适用性。巴西是一个高度混合的国家，原住民约170万人，其中44.5%居住在北部地区。巴西亚马逊地区具有较高的美洲原住民祖先贡献。既往研究显示，具有高亚马逊原住民祖先的ALL患者接受BFM方案治疗时，3级或4级严重毒性发生率高达87%，而其他人群约为26%，提示祖先相关遗传因素可能影响治疗毒性易感性。
基于上述背景，研究人员开展了本研究，旨在表征亚马逊原住民个体中与BFM方案药物代谢和转运相关的120个基因的药物基因组学变异，并与五大洲参考人群比较等位基因频率。研究人员分析了来自12个亚马逊族群（包括Asurini do Xingu、Arara/Arara do Iriri、Araweté、Asurini do Tocantins、Awa-Guajá、Kayapó/Xikrin、Zo′é、Waj?pi、Karipuna、Phurere、Munduruku和Yudjá/Juruna）的64名健康原住民个体的全外显子组测序数据。这些样本来自此前两个研究项目（由人类和医学遗传学实验室开展，经巴西国家研究伦理委员会批准），所有个体均具有至少64%的原住民遗传祖先。研究通过PubMed和DrugBank选择与BFM方案药物相关的120个基因，使用BWA比对、GATK变异鉴定、ViVa软件注释及多种生物信息学工具进行预测。质量控制后，共鉴定出648个变异。研究人员将原住民群体（INDG）的等位基因频率与1000基因组计划中的非洲（AFR）、混血美洲（AMR）、东亚（EAS）、欧洲（EUR）和南亚（SAS）人群进行比较，采用Fisher精确检验和Hochberg校正，并基于等位基因频率进行多维标度（MDS）分析。该研究发表在《Clinical and Translational Oncology》。
研究结果部分包括四个主要方面。第一，所选基因的整体基因组概况：在120个基因中共鉴定648个变异，其中604个为单核苷酸变异（SNV），44个为插入缺失（INDEL）；330个位于内含子，235个位于编码外显子；功能影响预测显示，365个为修饰型，164个为低影响，107个为中度影响，12个为高影响。第二，亚马逊原住民个体中群体特异性变异：共发现28个仅存在于原住民研究人群中的变异，其中4个为非同义编码变异（ADSS chr1:244451738 C>T、GUCY1A2 chr11:106810102 A>G、MCC chr5:113064002 G>T、NDUFS3 chr11:47580914 C>T），预测为中度影响；此外在FTCD基因中发现5个内含子修饰型变异。第三，原住民与大陆人群之间的等位基因频率差异：CBR3 rs881711和CYP2B6 rs3745274在INDG与所有五个参考人群间均存在显著差异；ADA rs11555566在INDG与除EAS外的四个参考人群间差异显著；另有CYP2C9 rs1799853和SEC14L3两个变异仅在特定成对比较中显示差异。第四，多维标度揭示独特的群体药物基因组学图谱：MDS显示INDG群体与AMR群体遗传距离更近，与EUR和AFR群体差异更大，表明原住民群体具有独特的药物基因组学分布。
讨论部分指出，本研究发现的群体特异性变异和等位基因频率差异，特别是ADA、CBR3和CYP2B6基因中的变异，对药物基因组学证据跨群体转移具有重要意义。ADA编码腺苷脱氨酶，参与嘌呤代谢，可能影响巯嘌呤药物的处置；CBR3编码羰基还原酶3，参与蒽环类药物（如多柔比星）的代谢，遗传变异与心脏毒性相关；CYP2B6参与环磷酰胺的生物活化，其变异可影响酶活性和药物代谢。然而，由于研究对象为健康个体而非ALL患者，这些变异应视为候选标记而非临床可用的指标。研究局限性包括样本量较小（64人）、个体来自12个族群但外推有限、受试者为健康个体、外显子组测序无法覆盖调控区域，且功能预测未经实验验证。未来需要在包含原住民和混合祖先患者的临床队列中进行前瞻性验证，整合基因组祖先、药物暴露、毒性和治疗结局，特别是对ADA rs11555566、CBR3 rs881711和CYP2B6 rs3745274这三个变异进行功能研究。
研究结论翻译：本研究证明亚马逊原住民群体在与BFM方案药物代谢和转运相关基因中表现出显著的药物基因组学多样性。群体特异性变异和显著的等位基因频率差异，尤其是涉及ADA rs11555566、CBR3 rs881711和CYP2B6 rs3745274的变异，凸显了将源自其他祖先群体的药物基因组学证据外推至原住民群体的潜在局限性。尽管这些变异的临床意义尚待确定，但研究结果为未来功能和临床研究奠定了基础，并强调了将历史上代表性不足人群纳入药物基因组学研究以推进更具代表性和公平性的精准医学的重要性。
