《Current Hepatology Reports》：Primary Biliary Cholangitis: The Evolving Therapeutic Landscape
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原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种进行性肝脏疾病，累及肝内小胆管，特别是小叶间胆管和间隔胆管，实验室检查表现为碱性磷酸酶升高和抗线粒体抗体阳性，可导致肝硬化和需要肝移植。这篇综述论文的目的是批判性地评估目前原发性胆汁性胆管炎的治疗方案并提出未来的修改建议。PB
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种进行性肝脏疾病，累及肝内小胆管，特别是小叶间胆管和间隔胆管，实验室检查表现为碱性磷酸酶升高和抗线粒体抗体阳性，可导致肝硬化和需要肝移植。这篇综述论文的目的是批判性地评估目前原发性胆汁性胆管炎的治疗方案并提出未来的修改建议。PBC的一线治疗方案是熊去氧胆酸。FDA批准的二线疗法是elafibranor和seladelpar。也可考虑超说明书使用非诺贝特。传统上，在使用熊去氧胆酸治疗12个月后，如果碱性磷酸酶和胆红素水平高于目标值，则加用二线疗法。不断演变的治疗方案应考虑在6个月时更早地加用二线疗法，尤其是在伴有肝硬度增加的年轻患者中，并将碱性磷酸酶正常化作为目标，同时在决定治疗方案时评估疲劳和瘙痒。
诊断与临床特征
原发性胆汁性胆管炎（PBC）的诊断通常基于血清碱性磷酸酶（ALP）持续升高，同时抗线粒体抗体（AMA）阳性，并通过实验室检查和肝脏及胆道树的无创影像学检查排除其他肝脏疾病病因。超过90%的PBC患者AMA呈阳性，这是最具疾病特异性的血清学标志物。对于AMA阴性的患者，额外的自身抗体检测可能支持诊断，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体、抗糖蛋白210（anti-gp210）和抗sp100抗体。其他生化异常可能包括轻度转氨酶升高、免疫球蛋白水平升高（最常见的是IgM）以及GGT升高。肝活检很少用于诊断，但在特定情况下可考虑，例如高度怀疑但血清学阴性的疾病，或怀疑合并其他肝脏疾病时。组织病理学典型表现为中小胆管的非化脓性胆管炎，有时伴有特征性的“ florid duct lesions”，其特征是局灶性炎症区域和胆管坏死。活检中还可能出现胆管减少和肉芽肿。PBC可进展为晚期纤维化和肝硬化，并与结节性再生性增生（一种非肝硬化性门静脉高压症的原因）有关。多个因素与死亡率增加或肝移植风险相关，包括持续升高的ALP水平、胆红素水平、男性、诊断时年龄较小（<45岁）、晚期纤维化、anti-gp210或抗着丝点抗体。纤维化的无创评估已成为PBC重要的预后工具。基线肝硬度值<8 kPa与肝脏相关结局的低风险相关，而>15 kPa则识别出疾病进展和并发症高风险的患者。约1-14.2%的PBC患者符合PBC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征的标准。巴黎标准有助于诊断这些患者，要求满足以下至少两项：丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于正常上限（ULN）的5倍，IgG水平至少为ULN的2倍或抗平滑肌抗体阳性，以及肝活检显示中度至重度界面性肝炎。识别重叠综合征具有重要的治疗意义，可能会改变治疗策略。PBC常伴有症状，疲劳和瘙痒是最常见的表现，其次是腹痛。疲劳和瘙痒可显著损害生活质量，影响高达70%的PBC患者。尽管症状负担会随PBC进展而加重，但疲劳和瘙痒均与疾病的生化标志物不相关。对PBC患者疲劳的评估应包括对抑郁、甲状腺功能减退、贫血和睡眠障碍等促成因素的评估。自身免疫性共病——包括干燥综合征、CREST综合征和系统性硬化症——在PBC患者中发生率较高，可能进一步加重症状负担。PBC相关的其他临床特征包括睑黄瘤、黄瘤、血脂异常和骨质疏松风险增加。
治疗
未经充分治疗的PBC与进行性肝纤维化、肝硬化、肝移植和死亡率增加相关，其风险与ALP和胆红素水平升高密切相关。因此，ALP和胆红素在临床实践和临床试验中被广泛采用为疾病进展的替代标志物，允许在较短的临床试验周期中使用生化终点。目前已开发出几种预测模型来预测PBC的长期结局。GLOBE评分结合了治疗1年后的血清胆红素、白蛋白、ALP、血小板计数和治疗开始时的年龄，以帮助预测无移植生存期。UK-PBC评分使用治疗12个月后的ALP、转氨酶、胆红素以及基线的白蛋白和血小板计数，来估算诊断后5年、10年和15年的肝移植或肝脏相关死亡风险。虽然这些预测模型与肝脏结局相关，但并未在临床实践中常规使用。然而，这些模型强调了ALP和胆红素在预测PBC结局中的重要性。
生化治疗目标
多年来，已经提出了多种生化反应标准来评估PBC的治疗疗效。较低的ALP和胆红素——特别是胆红素正常化——始终与改善的无移植生存期相关。大多数最近的二线治疗试验将生化反应定义为ALP<1.67x ULN且较基线降低15%，以及胆红素水平正常。然而，与不那么严格的标准相比，ALP正常化和总胆红素<0.6x ULN与更高的生存率相关。在一项大型回顾性队列研究中，接受熊去氧胆酸（UDCA）治疗12个月后达到正常ALP的患者，其10年无并发症生存期有显著的绝对获益。这种与正常ALP相关的生存获益在肝硬度测量值升高（≥10 kPa）和较年轻患者（≤62岁）中最为显著。
一线治疗与早期反应评估
熊去氧胆酸（UDCA），处方剂量为13-15 mg/kg/天，已被证明能提高无需肝移植的生存率并延缓向肝硬化的进展。尽管如此，仍有20-40%接受UDCA治疗的患者生化反应不完全，将从二线治疗中受益。传统上，生化反应是在UDCA治疗12个月时通过ALP和胆红素水平进行评估。然而，最近的数据支持更早地进行反应评估。一项研究表明，6个月时ALP水平>1.9x ULN对在12个月时达到目标ALP具有很高的阴性预测价值，并且与显著更低的无移植生存率相关。更早识别出反应不完全的患者可以及时启动二线治疗或考虑参加临床试验，尤其是对于高风险患者。这些发现主要来自国际GLOBAL PBC研究组，支持采用风险分层而非统一的方法进行反应评估：基线时具有额外高风险特征（如年龄较轻、男性或肝硬度测量值升高）的患者可能值得考虑更早升级治疗，而低风险患者可以在加用二线治疗前合理观察更长时间。
二线治疗与新兴疗法
2024年，elafibranor和seladelpar，均为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，被FDA批准作为PBC的二线治疗药物。两者均基于生化替代终点获得加速批准，确认临床结局获益的验证性试验仍在进行中。这些药物是目前唯一经FDA批准的、用于对UDCA反应不足或不耐受的PBC患者的治疗选择。两种药物均在3期双盲、安慰剂对照试验中进行了评估。Elafibranor在ELATIVE试验中进行了评估，51%的治疗患者达到了生化反应。不良事件包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐，但总体停药率较低。ELATIVE开放标签扩展的中期分析表明，在有基线症状的患者中，elafibranor改善了疲劳和睡眠参数。Seladelpar在RESPONSE试验中显示出61.7%的患者达到生化反应，并且在有基线瘙痒的患者中，使用瘙痒数字评定量表显示瘙痒严重程度有统计学意义的改善。Seladelpr的不良事件包括腹痛、恶心、头痛、腹胀和瘙痒，也显示出较低的停药率。两种药物均应避免用于失代偿期肝硬化患者。比较PBC二线治疗药物的荟萃分析表明，与seladelpar相比，elafibranor的生化疗效更高；然而这些发现是基于间接比较，而非头对头比较，应谨慎解读。在一项评估PPAR激动剂对比UDCA联合或不联合安慰剂的随机对照试验的荟萃分析中，与安慰剂相比，PPAR激动剂获得了更高的生化反应。Seladelpar和elafibranor之间的直接比较预计短期内不会进行，评估seladelpar和elafibranor的真实世界队列刚刚开始出现。其他正在研究的PPAR激动剂包括saroglitazar，一项小型研究显示其能显著降低ALP。最近，EPICS-III试验的3期数据表明，saroglitazar达到了生化反应的主要终点。苯扎贝特和非诺贝特已被用于PBC的超说明书治疗。苯扎贝特是一种PPAR激动剂，与UDCA联用，已显示可提高对UDCA反应不完全患者的ALP正常化率，并改善肝硬度、瘙痒和疲劳；然而，在24个月内，与单用UDCA相比，肝脏相关并发症的发生率相似。非诺贝特是一种PPAR激动剂，被FDA批准用于治疗高脂血症，并已被证明作为二线疗法加用到UDCA时可改善ALP。虽然美国肝病研究学会（AASLD）指南指出，对于对熊去氧胆酸反应不完全的PBC患者，可以考虑将贝特类药物作为超说明书的选择，但这仍然是超说明书使用。贝特类药物的潜在副作用包括转氨酶和肌酐水平升高，不应在失代偿期肝病患者中使用。
FXR激动剂与奥贝胆酸的撤市
奥贝胆酸（OCA），一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，最初于2016年被批准作为PBC的二线治疗。虽然OCA在其3期POISE试验中改善了生化终点，但它与瘙痒加重相关，并且与安慰剂相比，未显示出肝纤维化无创检测方面的显著差异。2021年，鉴于存在加重肝病和增加死亡率的风险，OCA收到了针对失代偿期肝硬化患者的黑框警告。此外，在一项旨在评估病情较重PBC患者（特别是那些具有较高ALP和较高胆红素的患者）的3b/4期双盲随机对照试验中，OCA未能显示出肝脏相关结局的改善。随后，FDA还报告了服用OCA的非肝硬化PBC患者中出现肝损伤的病例，因此，在2025年，OCA作为PBC二线治疗药物从市场撤出。其他已在PBC治疗中进行评估的FXR激动剂包括tropifexor、cilofexor和EDP-305，它们在早期试验中显示出ALP降低，但受到瘙痒和主要终点不一致的限制。
新型治疗靶点
其他在研疗法包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）抑制剂。Setanaxib与UDCA联合使用时，降低了ALP和疲劳，并在与安慰剂比较时显示出改善肝硬度的趋势，但仍需确证性研究。OP-724是一种CREB结合蛋白/β-catenin抑制剂，其早期评估显示在一部分晚期纤维化患者中纤维化有组织学改善，值得进一步研究。在没有自身免疫性肝炎重叠的情况下，免疫抑制疗法在PBC中尚未显示出一致的获益。布地奈德可改善活检显示界面性肝炎患者的生化指标，但未显示出组织学获益。
肝移植与症状管理
肝移植适用于终末期肝病患者，其原因与其他肝病相同，也可考虑用于难治性重度瘙痒。症状管理应是PBC护理的关键组成部分。瘙痒通常难以治疗，但新的疗法正在出现。回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂正被用于治疗由胆汁淤积性肝病引起的瘙痒，并已显示出在其他肝病中减轻瘙痒的效果。Linerixibat、odevixibat和volixibat正在被研究用于治疗PBC瘙痒，并取得了一些有希望的结果，其中linerixibat已获批用于治疗PBC瘙痒。不良事件包括腹泻、肝酶升高、呕吐、腹痛和脂溶性维生素缺乏。目前尚无获批用于治疗PBC相关疲劳的药物。管理重点在于咨询、教育以及体育活动。Golexanolone，一种新型GABA-A受体调节拮抗剂，正在被研究用于治疗PBC的疲劳，此前已在隐匿性肝性脑病患者中进行过评估。PBC的综合管理还应解决共病肝病和危险因素，包括避免过量饮酒和治疗肥胖。
