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摘要
综述目的：植物大麻素因其治疗特性而受到关注，然而，它们如何影响骨骼稳态尚不清楚。此外，大麻和工业大麻来源产品的使用增加，引发了它们对肌肉骨骼健康影响的疑问。本综述总结了近期关于植物大麻素对骨骼影响的研究。
近期发现：在骨骼健康方面研究最充分的植物大麻素是
摘要
综述目的：植物大麻素因其治疗特性而受到关注，然而，它们如何影响骨骼稳态尚不清楚。此外，大麻和工业大麻来源产品的使用增加，引发了它们对肌肉骨骼健康影响的疑问。本综述总结了近期关于植物大麻素对骨骼影响的研究。
近期发现：在骨骼健康方面研究最充分的植物大麻素是大麻二酚（CBD）。体外数据显示CBD抑制破骨细胞并促进成骨细胞活性。啮齿动物研究表明，CBD可能有助于管理与骨质疏松症和牙周炎相关的骨丢失，以及减轻骨折疼痛和促进愈合。近期研究表明，其他植物大麻素分离物和含有多种植物大麻素的提取物对骨骼具有不同作用。该领域首项临床研究报告，一种医用大麻产品降低了健康成人的骨转换标志物。
总结：大麻素与内源性大麻素系统中的受体结合，该系统参与骨代谢的调节。植物大麻素可能改善骨骼健康；然而，仍需进一步研究以确定最佳剂量、给药时机和给药途径等因素。
引言
植物大麻素因其多样的药理特性，可能对骨骼相关疾病具有治疗价值。大麻二酚（CBD）是来源于大麻（Cannabis sativa L.）的主要非致醉性植物大麻素。在美国，工业大麻目前被定义为含有低于0.3% Δ?-四氢大麻酚（THC，主要致醉性化合物）的Cannabis sativa L.产品。目前尚无FDA批准用于治疗骨骼疾病的大麻素类药物。Epidiolex?是CBD分离物的口服溶液，FDA批准用于治疗一岁以上儿童和成人中与Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet综合征或结节性硬化症（TSC）相关的癫痫发作。Dronabinol（Marinol?）是合成THC的口服制剂，FDA批准用于管理化疗引起的恶心和呕吐。Nabiximols（Sativex?）是一种含有等量CBD和THC的口腔黏膜喷雾剂，已在加拿大、英国和欧洲部分地区获批用于多发性硬化引起的肌肉痉挛和僵硬，但未在美国获批。尽管CBD和THC是研究最充分的植物大麻素，但已在大麻中鉴定出超过100种次要植物大麻素。对这些次要植物大麻素的研究兴趣日益增长，特别是那些具有非致醉作用的化合物，如大麻萜酚（CBG）、大麻色烯（CBC）、Δ?-四氢大麻酚丙基变体（Δ?-THCV）和大麻二酚丙基变体（CBDV）。大麻素与内源性大麻素系统（ECS）中的受体结合，该系统调节包括骨重塑在内的许多生理过程。本综述将总结关于植物大麻素如何影响骨骼的最新发现。
内源性大麻素系统调节骨代谢
ECS由内源性大麻素（EC）、受体和酶组成。N-花生四烯酸乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）是调节骨骼稳态的内源性大麻素。主要大麻素受体CB1和CB2是G蛋白偶联受体，参与骨代谢，这已通过小鼠基因敲除模型的实验得到证实。CB1?/?小鼠表现出更高的峰值骨量和减少的骨吸收，但发展为年龄相关性骨质疏松症。CB1?/?小鼠还表现出更高的骨矿物质密度（BMD），并在去卵巢（OVX）小鼠中免受骨丢失的影响。这些发现表明CB1激活破骨细胞活性，但也是骨髓脂肪细胞和成骨细胞分化所必需的。CB2在骨代谢中具有保护作用，并被证明可促进成骨细胞活性并减少骨吸收。雄性和雌性CB2?/?小鼠均表现出增加的小梁骨丢失、皮质扩张和高骨转换。CBD、THC和其他次要大麻素对骨骼的不同效应部分归因于它们对CB1和CB2的不同结合亲和力。THC是CB1和CB2的部分激动剂；相比之下，CBD具有较低的结合亲和力，并且是这些受体的变构调节剂。CBD通过激活骨髓间充质干细胞（BMSCs）中CB2依赖的p38 MAPK信号通路，逆转了脂多糖（LPS）诱导的成骨标志物下调，表明CB2激活可以促进成骨。CBD还可能通过拮抗GPR55（一种推定的大麻素受体，刺激破骨细胞功能）来抑制骨吸收。CBD通过CB2激活和GPR55拮抗作用增加了间充质干细胞的迁移，这导致成骨细胞分化。GPR55对骨骼的影响可能具有性别特异性，因为雄性GPR55?/?小鼠（而非雌性GPR55?/?小鼠）具有更多非活性破骨细胞和增加的小梁骨体积和厚度。
临床前研究中植物大麻素对骨骼的影响
当作为早期干预措施给药时，CBD被证明可以改善OVX小鼠的骨质量。在C57BL/6J小鼠中，CBD（25 mg/kg/天，口服给药，每周5天，持续18周）恢复了OVX诱导的全身和股骨面积BMD（aBMD）降低，改善了小梁质量，并改善了骨代谢标志物。在Sprague-Dawley大鼠中，CBD补充（5 mg/kg/天，在手术后13周通过腹腔注射给药（每周5天，持续3周））改善了股骨BV/TV%（骨体积/骨总体积）和Tb.N（平均小梁数量），以及股骨和椎骨的最大力量，但CBD和载体处理组之间的股骨BMD或核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和骨保护素（OPG）表达没有差异。相比之下，通过渗透泵给药CBD（5 mg/kg/天，持续12周）未能恢复骨骼成熟Sprague-Dawley大鼠中OVX诱导的小梁骨丢失或降低循环骨吸收标志物。这些研究结果的差异可能归因于CBD给药途径的差异以及植物大麻素与肠道微生物组相互作用的可能性，以及去卵巢时的年龄，即在生长期与成熟期。口服CBD可能被肠道细菌生物转化，由此产生的微生物代谢物对骨骼和其他组织的影响仍有待研究。需要进一步研究以确定CBD减轻OVX诱导骨丢失的最佳时机和剂量。
多项啮齿动物研究表明，CBD可能促进骨愈合，而其他植物大麻素对疼痛管理有效但对骨骼具有混合效应。在C57BL/6J小鼠中检查OVX和CBD对股骨骨折愈合的影响时，在骨折前（而非骨折时）开始给予CBD治疗（5 mg/kg，通过渗透泵给药）减少了OVX诱导的延迟骨愈合。CBD预处理并未增强健康雄性小鼠股骨骨折的骨质量或强度，但恢复了氟西汀诱导的BMD降低。在雄性Wistar大鼠的脊髓损伤手术模型中，术后12小时开始腹腔注射CBD（5 mg/kg/天）持续14天，导致血清中骨钙素增加和I型胶原交联端肽减少，并改善了股骨BMD、小梁质量和力学性能。在经历桡骨骨切除术的雄性Wistar大鼠中，用含有CBD负载微球的骨传导支架治疗，与不含CBD的对照支架相比，促进了新骨形成、间充质干细胞迁移和成骨标志物表达的增加。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，接受皮下注射Δ?-THC（30 mg/kg，每天两次，持续2周）的雄性DBA/1J小鼠疼痛、踝关节炎症和骨侵蚀减少。很少有研究直接比较不同植物大麻素的效果，由于它们不同的化学结构和受体结合特征，预计对骨骼具有不同的效应。在雌性Sprague-Dawley大鼠腰椎融合术中，组织学分析显示CBD治疗（腹腔注射5 mg/kg/周，持续8周）改善了骨愈合和新骨形成。成骨因子在2周后上调但在8周后未上调，这表明CBD在愈合早期阶段增强骨形成。相比之下，单独接受THC或CBD与THC组合的大鼠骨愈合没有变化。在雄性Sprague-Dawley大鼠中，CBD而非THC治疗（腹腔注射5 mg/kg/天，持续2、4、6或8周）改善了最大负荷和破坏功。CBD增加了原代成骨细胞培养物中Plod1（赖氨酰羟化酶1）mRNA的表达，这是一种胶原合成所需的酶，并可能增强胶原交联。THC和CBD对人破骨细胞融合和骨吸收的影响被证明是剂量依赖性的。在较低剂量（0.3至10 μM）下，THC和CBD增加了骨吸收，但破骨细胞融合不受影响，而在较高剂量（10和30 μM）下，破骨细胞融合和骨吸收受到抑制。体外研究表明，CBD可能通过增加成骨分化和减少破骨细胞活性来支持骨再生。CBD通过p38 MAPK激活促进U2OS和MG-63细胞中的成骨细胞分化，增加人骨骼干/祖细胞（SSPCs）的细胞活力、增殖和骨钙素表达，并抑制肿瘤诱导的破骨细胞生成。
植物大麻素有望作为NSAIDs和阿片类药物的替代品用于骨折疼痛管理；然而，它们在骨折愈合过程中的作用尚未得到充分研究。使用小鼠胫骨骨折模型比较了CBD、CBG和CBC的镇痛效果。CBD和CBG增加了骨体积分数、BMD和强度并减少了疼痛，而CBC对疼痛管理有益但抑制了骨修复。
研究已在牙周炎啮齿动物模型中调查了CBD，并表明植物大麻素可能支持牙周健康。通过腹腔注射CBD（5 mg/kg/天，持续30天）减弱了牙周炎诱导的牙槽骨丢失，抑制了RANK/RANKL表达，并降低了雄性Wistar大鼠的炎症标志物。在雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服CBD（20 mg/kg/天）与牛磺酸（100 mg/kg）联合治疗21天减少了牙周炎症、牙周袋深度和牙槽骨丢失。局部应用CBD（100 mg/kg/天，持续4周）抑制了TLR4/NFkB信号传导，以防止雄性Sprague-Dawley大鼠的骨丢失和牙周炎诱导的炎症。体外研究表明，CBD可能通过促进成骨分化来保护牙槽骨吸收。在人骨隆突来源的骨基质细胞中，离体CBD处理增强了成骨分化、生物矿化，并增加了runt相关转录因子2（RUNX2）、骨涎蛋白（BSP）和Osterix的mRNA表达。用AKT抑制剂或β-catenin拮抗剂预处理减少了这些变化，表明AKT/β-catenin可能是CBD改善成骨所必需的。牙髓干细胞（DPSCs）是再生牙科中新兴的治疗方法，近期发现表明CBD可以增强DPSC功能。CBD增加了DPSC的活力、迁移和成骨/成牙本质分化，并具有促血管生成和抗炎作用。CBD在DPSC来源的类器官样微球体中上调了成骨分化和成骨标志物的表达，这在裸鼠颅骨缺损模型中促进了骨愈合。其他植物大麻素对骨骼健康的影响仍有待研究。只有一项研究表明THC可能有益于预防牙槽骨丢失，但没有关于其他次要大麻素的研究。由牙齿移动引起的牙周宽度变窄和骨吸收被dronabinol（一种合成THC）治疗（10 mg/kg/天，腹腔注射21天）逆转。
大多数研究植物大麻素对骨骼影响的研究使用了分离的CBD，使用含有多种植物大麻素的提取物的研究有限。在一项使用内侧半月板失稳（DMM）手术刺激雄性C57BL/6J小鼠骨关节炎的研究中，CBD（20 mg/kg/天）和CBD+CBG（10 mg CBD和10 mg CBG/kg/天）油减少了疼痛和炎症并使运动活动正常化，但未影响骨重塑。接受CBG而非CBD治疗的DMM小鼠表现出减少的软骨退化、软骨细胞丢失和基质金属蛋白酶-13表达，表明CBG油具有软骨保护作用。
关于大麻对骨骼影响的数据有限。雄性Wistar大鼠胫骨钛植入物每天被迫吸入大麻烟雾8分钟，持续60天，植入物周围的小梁骨愈合减少，但对皮质骨没有影响。大麻对骨骼的影响可能取决于给药途径（吸烟、口服、局部等）、年龄和性别以及激素状态等因素，但这仍有待研究。
植物大麻素对人类骨骼健康的影响
大麻使用的增加引发了关于不同植物大麻素对骨骼健康潜在有益与有害影响的疑问，但临床研究很少。美国国家健康和营养检查调查发现，在20-59岁人群中，大麻使用与BMD之间没有关联。超重健康男性和女性每天补充工业大麻提取物6周，发现对骨矿物质含量没有影响。相比之下，在英国进行的一项横断面研究报告，与吸烟对照组相比，重度大麻使用者的总髋部和脊柱BMD较低，骨折增加，骨转换标志物较高。两项临床研究表明CBD和THC可能减少骨吸收。在一项病例系列中，2名绝经后女性每天口服100或300 mg CBD，每天两次，持续12周，CBD不影响睡眠障碍、抑郁、焦虑或生活质量，但降低了血清中的骨转换标志物，特别是CTx（羧基末端胶原交联）、P1NP（I型前胶原N端前肽）、BSAP（骨特异性碱性磷酸酶）和OC（骨钙素）。最近，在首个测试两种医用大麻产品对健康成人骨骼影响的临床研究中，38名男性和45名女性接受了含有5-20 mg THC（具有不同CBD水平）的软胶囊，每天两次，持续7天。两种产品均降低了血清CTx水平，但骨形成标志物未改变，表明植物大麻素可能增强骨代谢。这项研究是在健康成人中进行的，尚不清楚医用大麻是否对已经经历骨丢失的成人具有有益的治疗效果。需要进一步研究以更好地了解不同植物大麻素化合物、剂量、给药方式、性别差异和疾病状态如何影响骨骼。
结论
目前，CBD是主要受到关注的改善骨骼健康的植物大麻素。尽管初步临床数据表明CBD分离物和医用大麻可能减少骨转换，但尚不清楚CBD和/或其他植物大麻素是否能改善人类的骨强度、质量或BMD。对CBD的关注部分可归因于大麻复杂的法律地位。在美国，2018年农业法案将“工业大麻提取物”定义为含有低于0.3% delta-9 THC，这将其从《受控物质法》附表I中移除并置于附表V中，使其在联邦法律下合法生产、销售和运输。尽管广泛可用且在联邦层面合法，FDA不承认工业大麻或工业大麻来源的分离物（如CBD）作为膳食补充剂，这导致各州自行决定如何控制这些产品的销售。娱乐性大麻在联邦层面仍然非法，是美国附表I受控物质；然而，州许可的医用大麻和FDA批准的大麻素产品现已被重新分类为附表III。这一新分类预计将促进证明植物大麻素制剂在总体上以及骨骼健康和骨骼相关疾病方面的安全性和有效性的研究。
