综述：氯吡格雷耐药机制的最新研究进展

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Recent research progress on the mechanisms of clopidogrel resistance

　　

摘要

目的

以叙述性综述方式回顾氯吡格雷抵抗的最新研究进展，包括遗传决定因素、表观遗传调控、临床调节因素以及评估方法。特别关注区分实验室定义的药物治疗下血小板高反应性（HTPR）与临床治疗失败，旨在支持风险评估和个体化抗血小板治疗。

方法

检索PubMed数据库，时间范围从建库至2026年8月23日，检索词包括"clopidogrel resistance"（氯吡格雷抵抗）、"high on-treatment platelet reactivity"（药物治疗下血小板高反应性）、"CYP2C19"、"pharmacogenetics"（药物遗传学）、"epigenetics"（表观遗传学）、"miRNA"、"clinical risk factors"（临床危险因素）、"drug interactions"（药物相互作用）、"gut microbiota"（肠道微生物群）和"platelet-function testing"（血小板功能检测）的组合。通过对参考文献列表和出版商网站的定向检索，识别了尚未被PubMed索引的最新指南和在线优先出版文章。纳入标准：涉及氯吡格雷药代动力学、药效学、生物标志物或临床调节因素的经同行评议的人类原始研究及相关实验研究、指南和基础性报告；排除重复文献、病例报告、会议摘要以及与主题无直接相关的报告。由于这是一篇叙述性综述，未采用正式的风险偏倚评分；而是根据研究设计、样本量、混杂因素控制、结果可重复性以及结局为实验室指标还是临床指标，对证据进行定性评价。

结果

CYP2C19功能缺失等位基因仍是氯吡格雷反应性降低的主要药代动力学决定因素，其机制是通过损害两步生物活化过程发挥作用，但其仅能解释个体间差异的12%–20%。HTPR定义为治疗期间残余血小板反应性高于特定检测方法和研究阈值，在氯吡格雷治疗患者中的报告比例约为20%–45%；该范围反映了检测平台和切值标准的异质性，而非协调统一的患病率估计。在本综述中，HTPR被视为实验室药效学替代指标，而临床治疗失败则指经裁定确认的治疗期间缺血事件。由CES1介导的竞争性水解以及涉及ABCB1和ABCC2的转运体活性可能进一步改变药物暴露水平，而P2RY12变异和血小板信号通路变异则主要影响药效学反应性。此外，表观遗传机制、炎症、代谢性合并症、合并用药以及食物相互作用也可能影响活性代谢物的生成或血小板反应性。

结论

氯吡格雷抵抗是多因素的，其范围超出CYP2C19基因型。实验室定义的HTPR不应等同于临床治疗失败，因为缺血性结局还取决于基线风险、用药依从性、合并症以及合并治疗。整合经验证的遗传学、实验室和临床信息，有望改善个体化抗血小板策略。